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デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) 患者への筋芽細胞の移植

2021年1月28日 更新者：CHU de Quebec-Universite Laval
臨床試験のこのフェーズ I/II は、患者の 1 つの筋肉 (橈側手根伸筋) 全体に正常な筋芽細胞を移植することが安全であり、その筋肉の強度を改善するかどうかを調査することです。 このフェーズ I/II の間、患者はドナーの筋肉生検から成長し、液体窒素で凍結された筋芽細胞を移植されます。 3,000 万個の筋芽細胞が橈骨の徐々に高くなる表面 (すなわち、3、6、9 cm2) に 1 cm 立方体あたり注入されます。 反対側の筋肉は、コントロールとして機能する生理食塩水を注入されます。 両方の筋肉の強さは、筋芽細胞移植が筋肉の強さを改善したかどうかを確認するために、移植後 3 か月で測定されます。 有意な筋力の改善がない場合、その患者のプロトコルは直ちに終了します。 筋力が大幅に改善された場合、患者は移植後 6 か月まで免疫抑制下に置かれ、筋力が再評価されます。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) は、タンパク質ジストロフィンをコードする遺伝子の変異による、遺伝的起源の変性疾患です。 この突然変異は、筋線維のジストロフィンの欠乏につながり、次のメカニズムによって進行性の筋肉変性を引き起こします。 (2) 筋肉の再生能力が使い果たされない限り、壊死の後に筋線維の再生が続きます。 (3) 筋肉の再生能力が枯渇すると、筋線維は萎縮し、最終的に失われます。 (4) 線維化と脂肪浸潤が、失われた筋線維に取って代わります。 この進行性の筋肉破壊は、四肢と胴体のほとんどの筋肉で起こり、筋力の進行性の喪失、筋腱拘縮、拘束性呼吸不全、および 17 歳から 30 歳までの早期死亡につながります。

健康なドナーから得られた筋芽細胞の移植は、DMD の潜在的な治療法です。 筋肉内注射の後、ドナー筋芽細胞は患者の筋線維と融合し、正常なジストロフィン遺伝子を導入します。 以前の第 1A 相臨床試験で、研究者らは、健康なドナーの筋肉生検から成長した筋芽細胞の移植が、DMD 筋線維に正常なジストロフィン遺伝子を導入し、その結果、正常なジストロフィン mRNA が発現し、筋線維にジストロフィンタンパク質が回復することを証明しました。いくつかの筋線維。

この臨床試験の第 I/II 相の目的は、DMD 患者の 1 つの筋肉 (この場合、橈側手根伸筋) 全体に正常な筋芽細胞を移植することが安全であり、その筋肉の強度を改善するかどうかを調査することです。 患者は、健康なドナーの筋肉生検から成長した筋芽細胞を移植されます。 3,000 万個の筋芽細胞が、筋肉の体積が徐々に大きくなる (すなわち、3、6、9 cm 立方体) 1cm 立方体あたりに注入されます。 反対側の筋肉には、対照として生理食塩水が注入されます。 患者と治験責任医師は、細胞を注入した側が見えなくなります。 両方の筋肉の強さは、筋芽細胞移植が筋力を増加させたかどうかを確認するために、移植後 3 か月で測定されます。 大幅な強度の増加がない場合、その患者のプロトコルは直ちに終了します。 大幅な筋力の増加が見られた場合、患者は 6 か月まで免疫抑制下に置かれ、筋力が再評価されます。

したがって、DMD 患者を対象としたこの第 I/II 相臨床試験の目的は次のとおりです。

第一目的：

ドナー筋芽細胞を筋肉全体に高密度注射する手順の安全性を評価する (タクロリムスによる免疫抑制下で)。

副次的な目的:

  1. 筋芽細胞移植がドナー由来のジストロフィン陽性筋線維の存在をもたらすかどうかを評価すること。

  2. 以下のパラメータで示されるように、筋芽細胞移植が筋力を改善したか、筋力低下の進行を予防または減速したかを評価すること:

    2.1) 同じ筋肉の移植前の値と比較した、筋芽細胞移植の 12 または 24 週間後の橈側手根伸筋による被験者の手首伸展の自発筋力の増加。

    2.2) 同じ筋肉の移植前の疲労値と比較した、筋芽細胞移植の 12 または 24 週間後の橈側手根伸筋による対象の手首伸展の随意筋力の疲労の減少。

    2.3) コントロールの対側筋と比較して、筋芽細胞を注入した筋肉の筋力低下の進行を減らします。

  3. 筋芽細胞移植における急性拒絶反応を制御するためのタクロリムス免疫抑制の長期的な有効性を検証すること (正常なジストロフィンを発現する筋線維の存在および特異的な免疫応答の欠如を調べることにより)

研究の種類

介入

入学 (予想される)

10

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • カナダ
      • Quebec、カナダ、G1V 4G2
        • 募集
        • Centre de recherche du CHU de Quebec - CHUL
    • Ontario
      • London、Ontario、カナダ、N6A 4G5
        • 募集
        • Children's Hospital London Health Sciences Centre

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

16年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT、子供)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

男

説明

包含基準:

  • DMD の臨床診断を確認する必要があります (つまり、DMD に適合するジストロフィン遺伝子の突然変異の同定、または DMD 患者の筋生検で 10% 未満のジストロフィン陽性繊維の存在によって実証される確認を裏付ける必要があります)。
  • 対象者は 16 歳以上である必要があります。
  • 男
  • コルチコステロイドを使用している場合、筋芽細胞移植前の6か月間および試験中は安定した用量を維持する必要があります
  • 潜在的なハプロタイプ適合ドナー (父親、母親、18 歳以上の兄弟または姉妹) が利用可能である必要があります。
  • 被験者は、MRC スケール スコアが 2 以上で、両方の手首を動かすことができなければなりません。
  • 被験者は、肺炎球菌およびインフルエンザ菌の予防接種を受けている必要があります。
  • -性的に活発な被験者の場合、研究期間中、性交を控えるか、障壁または医学的避妊法を採用する意欲があります。
  • 補助換気が必要な被験者の場合、最初の筋芽細胞移植の 3 か月前の非侵襲的換気パラメーターの安定したレジメンと、研究全体を通して安定したレジメンになることが期待されます。
  • -被験者とドナーの書面によるインフォームドコンセント。

除外基準:

  • 異常な官能検査
  • ヘモグラムの異常値の持続 (検査室の正常範囲外の赤血球、白血球、ヘモグロビン、または血小板)。
  • 慢性感染症の病歴。
  • グリコシル化ヘモグロビンレベルおよび/または空腹時血糖値の異常（検査室の正常範囲外の値）
  • 以前の腫瘍形成。
  • -以前の結核または潜在的な結核のキャリアの可能性。
  • -臨床的に重要な心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝臓疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、神経疾患、皮膚疾患、精神疾患、腎臓疾患、および/またはDMDに関連しないと治験責任医師が判断したその他の主要疾患
  • -腎臓の問題の以前の病歴または腎臓の問題を示唆する検査分析（シスタチンC、血中尿素窒素、実験室の正常範囲外の電解質）。
  • 橈側手根伸筋のいずれかにおける以前の生検または筋肉内注射。
  • 筋芽細胞移植のフェーズ1Aに参加した被験者
  • 被験者は、先月以内にタクロリムスと互換性のない薬を使用しています（プロトコルのセクション6「併用薬」を参照）。 被験者が以前にこれらの薬のいずれかを使用したことがある場合、タクロリムスの発症前のウォッシュアウト期間は少なくとも 1 か月である必要があります。
  • -被験者は、HIV-1、HIV-2、抗原HIV-1、HBC（B型肝炎表面抗原（HBsAg）およびB型肝炎コア抗原）HCV、HTLV-1および抗HTLV-2に対して陽性である。
  • 被験者は、過去 6 か月以内に、橈側手根伸筋の筋電図検査を受けました。
  • 対象血清中にはドナーリンパ球に対する既存の抗体が存在する。
  • 筋肉機能に影響を与える可能性のある投薬の変更 (開始、用量調整、中断または中止) (例: ロサルタン、コエンザイム Q10、緑茶抽出物、イデベノン、クレアチン、栄養補助食品など）を最初の筋芽細胞移植から 3 か月以内に摂取する。
  • -最初の筋芽細胞移植から3か月以内の心臓薬（ACE阻害剤、ベータブロッカーなど）の変更。
  • -最初の筋芽細胞移植前の3か月以内の上肢の手術または骨折、または試験の過程で手術を受ける予定。
  • ハプロタイプに適合するドナーはありません。
  • -治験責任医師または治験依頼者の意見によると、このプロトコルの要件を理解し、遵守することに対する被験者の不本意または不可能。
  • -以前の結核または潜在的な結核のキャリアの可能性。
  • -筋芽細胞移植の6か月以内に他の治験薬による以前の治療。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：SINGLE_GROUP
  • マスキング：四重

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：筋芽細胞移植と筋力
患者の前腕の 1 つの橈側手根伸筋に 1 cm 立方あたり 3,000 万個の筋芽細胞が移植され、生理食塩水に再懸濁されます。 強度は 3 および 6 か月後に評価され、ジストロフィンの存在は 3 または 6 か月後に評価されます。
生物学的：筋芽細胞移植
患者の前腕の 1 つの橈側手根伸筋に 1 cm 立方あたり 3,000 万個の筋芽細胞を移植し、生理食塩水に再懸濁します (筋肉 1 cm 立方あたり合計 0.5 ml の懸濁液)。
SHAM_COMPARATOR：生理食塩水注入＆筋力
前の腕で使用されたのと同じ生理食塩水であるが、細胞を含まないものを、反対側の患者の前腕の橈側手根伸筋に同様に立方センチメートルごとに注射します。 強度は 3 および 6 か月後に評価され、ジストロフィンの存在は 3 または 6 か月後に評価されます。
手順：生理食塩水注射
生理食塩水 (最初の介入で筋芽細胞を再懸濁するために使用されるものと同じ) を、反対側の患者の前腕の橈側手根伸筋に同様に注射します (筋肉の立方センチメートルあたり合計 0.5 ml の生理食塩水)。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
安全性の尺度としての重篤および非重篤な有害事象のある参加者の数。
時間枠：6ヶ月まで
患者は、移植による局所的および全身的な潜在的な副作用、およびタクロリムスによる免疫抑制に関連する副作用について監視されます。
6ヶ月まで

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
筋芽細胞移植の 3 か月後または 6 か月後の筋生検におけるジストロフィン陽性繊維の割合。
時間枠：筋芽細胞移植後6ヶ月
ジストロフィン陽性繊維の存在は、筋芽細胞移植の6か月後に行われる筋生検で評価されます。
筋芽細胞移植後6ヶ月
橈側手根伸筋の筋力。
時間枠：筋芽細胞移植後3ヶ月と6ヶ月。
橈側手根伸筋の両方の強度を、筋芽細胞移植の 3 か月後と 6 か月後に評価して、この移植が筋力を改善したか、筋力低下の進行を予防または減速したかを評価します。
筋芽細胞移植後3ヶ月と6ヶ月。
ドナー抗原に対する細胞性および液性反応の存在
時間枠：移植後4週間ごと、6ヶ月間
抗体媒介性免疫応答を評価するために、D-14およびD15日、4週目、および対象の移植パターンに従って治療スケジュールの終了まで4週間ごとに、および3日目と15日目に血液サンプルが採取されます。 6ヶ月のフォローアップ。 これらの血液サンプルを使用してクロスマッチを行い、被験者がドナー筋芽細胞と反応する抗体を産生しているかどうかを判断します。 ドナー筋芽細胞に対する抗体は、フローサイトメトリーによって検出されます。 ドナー HLA クラス I および II 抗原に対する抗体も、単一の HLA 抗原でコーティングされたビーズ (Flow PRA ビーズ、One Lambda、Canoga Park、CA) を使用したフローサイトメトリーによって評価されます。
移植後4週間ごと、6ヶ月間

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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CHU de Quebec-Universite Laval

捜査官

  • 主任研究者：Craig Campbell, MD MSc FRCPC、University of Western Ontario, Canada
  • 主任研究者：Jack Puymirat, MD、Centre de recherche du CHU de Québec

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2014年5月1日

一次修了 (予期された)

2024年1月1日

研究の完了 (予期された)

2024年1月1日

試験登録日

最初に提出

2014年5月9日

QC基準を満たした最初の提出物

2014年7月18日

最初の投稿 (見積もり)

2014年7月22日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年1月29日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年1月28日

最終確認日

2021年1月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • SIRUL 104501
  • 299825 (OTHER_GRANT：CIHR/IRSC)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

その目的に関連する臨床試験の結果は、科学論文として科学雑誌に掲載されるか、科学会議で発表されますが、参加者の身元は明らかにされず、常に匿名のままです。

IPD 共有時間枠

データは 2019 年の秋に利用可能になり始めますが、その期間はまだ決定されていません。

IPD 共有アクセス基準

共有される情報は、注射された筋肉におけるジストロフィンの発現、筋力の変化、拒絶反応の有無、および観察された副作用です。

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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