Transplantation af myoblaster til patienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD).

Duchenne muskeldystrofi (DMD) er en degenerativ sygdom af genetisk oprindelse, som skyldes en mutation i genet, der koder for proteinet dystrofin. Denne mutation fører til mangel på dystrophin i myofibrene, hvilket forårsager progressiv muskeldegeneration ved følgende mekanisme: (1) dystrofinmangel fører til, at myofiberne er meget sårbare over for muskelkontraktion-afslapning, hvilket forårsager hyppige skader og nekrose af myofibre; (2) nekrose efterfølges af regenerering af myofiber, så længe musklernes regenerative kapacitet ikke er opbrugt; (3) når den regenerative kapacitet af musklen er udtømt, bliver myofiberne atrofiske og går i sidste ende tabt; (4) fibrose og fedtinfiltration erstatter de tabte myofibre. Denne progressive muskeldestruktion finder sted i de fleste muskler i lemmer og krop, hvilket fører til progressivt tab af muskelstyrke, muskulotendinøse kontrakturer, restriktiv respiratorisk insufficiens og for tidlig død mellem 17 og 30 år.

Transplantation af myoblaster opnået fra en rask donor er en potentiel behandling af DMD. Efter intramuskulær injektion smelter donormyoblaster sammen med patientens myofibere og introducerer det normale dystrofingen i dem. I et tidligere klinisk fase 1A-forsøg har efterforskerne bevist, at transplantation af myoblaster dyrket fra muskelbiopsien fra en rask donor introducerede det normale dystrofingen i DMD-myofibrene med den deraf følgende ekspression af det normale dystrofin-mRNA og genoprettelse af dystrofinproteinet i flere myofibre.

Formålet med denne fase I/II af det kliniske forsøg er at undersøge, om transplantation af normale myoblaster gennem én muskel (i dette tilfælde extensor carpi radialis) hos DMD-patienter er sikker og vil forbedre styrken af ​​denne muskel. Patienterne vil blive transplanteret med myoblaster dyrket fra muskelbiopsi af en rask donor. Tredive millioner myoblaster vil blive injiceret pr. cm terning i et progressivt større muskelvolumen (dvs. 3, 6 og 9 cm terning). Den kontralaterale muskel vil blive injiceret med saltvand som kontrol. Patienterne og efterforskerne vil være blinde på siden, hvor cellerne er injiceret. Styrken af ​​begge muskler vil blive målt 3 måneder efter transplantationen for at verificere, om myoblasttransplantation øgede muskelstyrken. Hvis der ikke er nogen væsentlig styrkeforøgelse, vil protokollen blive afsluttet øjeblikkeligt for den pågældende patient. Hvis der er en væsentlig styrkestigning, vil patienten blive holdt under immunsuppression indtil 6 måneder, og muskelstyrken vil blive revurderet.

Målene for dette fase I/II kliniske forsøg med DMD-patienter er således:

Primært mål:

For at evaluere sikkerheden ved en procedure med højdensitetsinjektioner af donormyoblaster gennem en muskel (under immunsuppression af tacrolimus).

Sekundære mål:

1. At evaluere, om myoblasttransplantation resulterede i tilstedeværelsen af ​​dystrofin-positive myofiber af donoroprindelse.

2. For at evaluere om myoblasttransplantation forbedrede muskelstyrken eller forhindrede eller bremsede progressionen af ​​muskelsvagheden som vist ved følgende parametre:

   2.1) Forøgelse af den frivillige styrke af forsøgspersonens håndledsforlængelse udført af extensor carpi radialis 12 eller 24 uger efter myoblasttransplantation sammenlignet med værdierne før transplantation af samme muskel.

   2.2) Reduktion af trætheden af ​​den frivillige styrke af forsøgspersonens håndledsforlængelse udført af extensor carpi radialis 12 eller 24 uger efter myoblasttransplantation sammenlignet med træthedsværdierne før transplantation af samme muskel.

   2.3) Reducer progressionen af ​​muskelsvagheden i den myoblastinjicerede muskel sammenlignet med kontralateral kontrolmuskel.

3. For at verificere den langsigtede effektivitet af tacrolimus immunsuppression til at kontrollere akut afstødning ved myoblasttransplantation (ved at undersøge tilstedeværelsen af ​​muskelfibre, der udtrykker normal dystrofin og fraværet af specifikke immunresponser)