Trasplante de mioblastos a pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD)

La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad degenerativa de origen genético, debida a una mutación en el gen que codifica la proteína distrofina. Esta mutación conduce a la deficiencia de distrofina en las miofibras, lo que provoca una degeneración muscular progresiva por el siguiente mecanismo: (1) la deficiencia de distrofina hace que las miofibras sean muy vulnerables a la contracción-relajación muscular, lo que provoca daño frecuente y necrosis de las miofibras; (2) la necrosis va seguida de regeneración de miofibras, siempre que no se agote la capacidad regenerativa del músculo; (3) cuando se agota la capacidad regenerativa del músculo, las miofibras se atrofian y finalmente se pierden; (4) la fibrosis y la infiltración de grasa reemplazan las miofibras perdidas. Esta destrucción muscular progresiva tiene lugar en la mayoría de los músculos de las extremidades y el tronco, dando lugar a una pérdida progresiva de la fuerza muscular, contracturas musculotendinosas, insuficiencia respiratoria restrictiva y muerte prematura entre los 17 y los 30 años.

El trasplante de mioblastos obtenidos de un donante sano es un tratamiento potencial de la DMD. Después de la inyección intramuscular, los mioblastos del donante se fusionan con las miofibras del paciente, introduciendo en ellas el gen normal de la distrofina. En un ensayo clínico de fase 1A anterior, los investigadores demostraron que el trasplante de mioblastos cultivados a partir de la biopsia muscular de un donante sano introdujo el gen de la distrofina normal en las miofibras de la DMD, con la consiguiente expresión del ARNm normal de la distrofina y la restauración de la proteína distrofina en varias miofibras.

El objetivo de esta Fase I/II del ensayo clínico es investigar si el trasplante de mioblastos normales en un músculo (en este caso, el extensor radial del carpo) de pacientes con DMD es seguro y mejorará la fuerza de ese músculo. Los pacientes serán trasplantados con mioblastos cultivados a partir de la biopsia muscular de un donante sano. Se inyectarán treinta millones de mioblastos por cm cúbico en un volumen de músculo progresivamente mayor (es decir, 3, 6 y 9 cm cúbicos). El músculo contralateral se inyectará con solución salina como control. Los pacientes y los investigadores estarán ciegos al lado inyectado con células. La fuerza de ambos músculos se medirá 3 meses después del trasplante para verificar si el trasplante de mioblastos aumentó la fuerza muscular. Si no hay un aumento significativo de la fuerza, el protocolo finalizará de inmediato para ese paciente. Si hay un aumento significativo de la fuerza, se mantendrá al paciente en inmunosupresión hasta los 6 meses y se reevaluará la fuerza muscular.

Los objetivos de este ensayo clínico de fase I/II con pacientes con DMD son, por tanto:

Objetivo primario:

Evaluar la seguridad de un procedimiento de inyecciones de alta densidad de mioblastos de donantes a lo largo de un músculo (bajo inmunosupresión por tacrolimus).

Objetivos secundarios:

1. Evaluar si el trasplante de mioblastos resultó en la presencia de miofibras positivas para distrofina de origen donante.

2. Para evaluar si el trasplante de mioblastos mejoró la fuerza muscular o previno o ralentizó la progresión de la debilidad muscular como lo muestran los siguientes parámetros:

   2.1) Aumento de la fuerza voluntaria de la extensión de la muñeca del sujeto realizada por el extensor carpi radialis 12 o 24 semanas después del trasplante de mioblastos en comparación con los valores previos al trasplante del mismo músculo.

   2.2) Reducción de la fatiga de la fuerza voluntaria de la extensión de muñeca del sujeto realizada por el extensor carpi radialis 12 o 24 semanas después del trasplante de mioblastos en comparación con los valores de fatiga pretrasplante del mismo músculo.

   2.3) Reducir la progresión de la debilidad muscular en el músculo inyectado con mioblastos en comparación con el músculo contralateral de control.

3. Verificar la eficacia a largo plazo de la inmunosupresión de tacrolimus para controlar el rechazo agudo en el trasplante de mioblastos (mediante el examen de la presencia de fibras musculares que expresan distrofina normal y la ausencia de respuestas inmunitarias específicas)