Transplante de Mioblastos para Pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma doença degenerativa de origem genética, decorrente de uma mutação no gene que codifica a proteína distrofina. Essa mutação leva à deficiência de distrofina nas miofibras, causando degeneração muscular progressiva pelo seguinte mecanismo: (1) a deficiência de distrofina torna as miofibras muito vulneráveis ​​à contração-relaxamento muscular, causando dano frequente e necrose das miofibras; (2) a necrose é seguida de regeneração das miofibras, desde que a capacidade regenerativa do músculo não seja esgotada; (3) quando a capacidade regenerativa do músculo se esgota, as miofibras tornam-se atróficas e, por fim, são perdidas; (4) fibrose e infiltração de gordura substituem as miofibras perdidas. Essa destruição muscular progressiva ocorre na maioria dos músculos dos membros e do tronco, levando à perda progressiva da força muscular, contraturas musculotendinosas, insuficiência respiratória restritiva e morte prematura entre 17 e 30 anos.

O transplante de mioblastos obtidos de um doador saudável é um potencial tratamento da DMD. Após a injeção intramuscular, os mioblastos doadores se fundem com as miofibras do paciente, introduzindo nelas o gene normal da distrofina. Em um ensaio clínico anterior de Fase 1A, os pesquisadores provaram que o transplante de mioblastos cultivados a partir da biópsia muscular de um doador saudável introduziu o gene da distrofina normal nas miofibras DMD, com a consequente expressão do mRNA da distrofina normal e restauração da proteína distrofina em várias miofibras.

O objetivo desta Fase I/II do ensaio clínico é investigar se o transplante de mioblastos normais em um músculo (neste caso, o extensor radial do carpo) de pacientes com DMD é seguro e melhora a força desse músculo. Os pacientes serão transplantados com mioblastos cultivados a partir da biópsia muscular de um doador saudável. Trinta milhões de mioblastos serão injetados por cm cubo em um volume progressivamente maior de músculo (ou seja, cubo de 3, 6 e 9 cm). O músculo contralateral será injetado com solução salina como controle. Os pacientes e os investigadores serão cegos para o lado injetado com células. A força de ambos os músculos será medida 3 meses após o transplante para verificar se o transplante de mioblastos aumentou a força muscular. Se não houver aumento significativo de força, o protocolo será encerrado imediatamente para aquele paciente. Se houver aumento significativo de força, o paciente será mantido em imunossupressão até 6 meses e a força muscular será reavaliada.

Os objetivos deste ensaio clínico de Fase I/II com pacientes com DMD são:

Objetivo primário:

Avaliar a segurança de um procedimento de injeções de alta densidade de mioblastos doadores ao longo de um músculo (sob imunossupressão por tacrolimo).

Objetivos secundários:

1. Avaliar se o transplante de mioblastos resultou na presença de miofibras positivas para distrofina de origem doadora.

2. Avaliar se o transplante de mioblastos melhorou a força muscular ou preveniu ou retardou a progressão da fraqueza muscular conforme demonstrado pelos seguintes parâmetros:

   2.1) Aumento da força voluntária da extensão do punho do sujeito feita pelo extensor radial do carpo 12 ou 24 semanas após o transplante de mioblasto em comparação com os valores pré-transplante do mesmo músculo.

   2.2) Redução da fadiga da força voluntária da extensão do punho do sujeito feita pelo extensor radial do carpo 12 ou 24 semanas após o transplante de mioblasto em comparação com os valores de fadiga pré-transplante do mesmo músculo.

   2.3) Reduzir a progressão da fraqueza muscular no músculo injetado com mioblasto em comparação com o músculo contralateral de controle.

3. Verificar a eficácia a longo prazo da imunossupressão do tacrolimus para controlar a rejeição aguda no transplante de mioblastos (examinando a presença de fibras musculares expressando distrofina normal e a ausência de respostas imunes específicas)