Transplantasjon av myoblaster til pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD).

Duchenne muskeldystrofi (DMD) er en degenerativ sykdom av genetisk opprinnelse, på grunn av en mutasjon i genet som koder for proteinet dystrofin. Denne mutasjonen fører til mangel på dystrofin i myofibrene, og forårsaker progressiv muskeldegenerasjon ved følgende mekanisme: (1) dystrofinmangel fører til at myofibrene er svært sårbare for muskelsammentrekning-avslapning, og forårsaker hyppig skade og nekrose av myofiber; (2) nekrose etterfølges av regenerering av myofiber, så lenge den regenerative kapasiteten til muskler ikke er oppbrukt; (3) når den regenerative kapasiteten til muskelen er oppbrukt, blir myofiber atrofiske og går til slutt tapt; (4) fibrose og fettinfiltrasjon erstatter de tapte myofibrene. Denne progressive muskelødeleggelsen finner sted i de fleste musklene i lemmer og kropp, noe som fører til progressivt tap av muskelstyrke, muskulotendinøse kontrakturer, restriktiv respiratorisk insuffisiens og for tidlig død mellom 17 og 30 år.

Transplantasjon av myoblaster hentet fra en frisk donor er en potensiell behandling av DMD. Etter intramuskulær injeksjon smelter donormyoblaster sammen med myofibrene til pasienten, og introduserer det normale dystrofingenet i dem. I en tidligere fase 1A klinisk studie viste etterforskerne at transplantasjon av myoblaster dyrket fra muskelbiopsien til en frisk donor introduserte det normale dystrofin-genet i DMD-myofibrene, med påfølgende uttrykk for det normale dystrofin-mRNA og gjenoppretting av dystrofinproteinet i flere myofiber.

Målet med denne fase I/II av den kliniske studien er å undersøke om transplantasjon av normale myoblaster gjennom én muskel (i dette tilfellet extensor carpi radialis) hos DMD-pasienter er trygg og vil forbedre styrken til den muskelen. Pasientene vil bli transplantert med myoblaster dyrket fra muskelbiopsien til en frisk donor. Tretti millioner myoblaster vil bli injisert per cm terning i et gradvis høyere muskelvolum (dvs. 3, 6 og 9 cm terning). Den kontralaterale muskelen vil bli injisert med saltvann som kontroll. Pasientene og etterforskerne vil være blinde på siden som er injisert med celler. Styrken til begge musklene vil bli målt 3 måneder etter transplantasjon for å bekrefte om myoblasttransplantasjon økte muskelstyrken. Hvis det ikke er noen betydelig styrkeøkning, vil protokollen bli avsluttet umiddelbart for den pasienten. Dersom det er en betydelig styrkeøkning vil pasienten opprettholdes under immunsuppresjon inntil 6 måneder og muskelstyrken vil bli revurdert.

Målene for denne fase I/II kliniske studien med DMD-pasienter er derfor:

Hovedmål:

For å evaluere sikkerheten til en prosedyre med høydensitetsinjeksjoner av donormyoblaster gjennom en muskel (under immunsuppresjon av takrolimus).

Sekundære mål:

1. For å evaluere om myoblasttransplantasjon resulterte i tilstedeværelse av dystrofin-positive myofiber av donoropprinnelse.

2. For å evaluere om myoblasttransplantasjon forbedret muskelstyrken eller forhindret eller bremset utviklingen av muskelsvakheten som vist av følgende parametere:

   2.1) Økning av den frivillige styrken til forsøkspersonens håndleddsforlengelse utført av extensor carpi radialis 12 eller 24 uker etter myoblasttransplantasjon sammenlignet med verdiene før transplantasjon av samme muskel.

   2.2) Reduksjon av trettheten av den frivillige styrken til forsøkspersonens håndleddsforlengelse utført av extensor carpi radialis 12 eller 24 uker etter myoblasttransplantasjon sammenlignet med tretthetsverdiene før transplantasjon av samme muskel.

   2.3) Reduser progresjonen av muskelsvakheten i den myoblastinjiserte muskelen sammenlignet med den kontralaterale kontrollmuskelen.

3. For å verifisere langtidseffektiviteten til takrolimus-immunsuppresjonen for å kontrollere akutt avstøtning ved myoblasttransplantasjon (ved å undersøke tilstedeværelsen av muskelfibre som uttrykker normalt dystrofin og fraværet av spesifikke immunresponser)