Transplantation von Myoblasten bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD).

Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine degenerative Erkrankung genetischen Ursprungs, die auf eine Mutation im Gen zurückzuführen ist, das für das Protein Dystrophin kodiert. Diese Mutation führt zu einem Mangel an Dystrophin in den Muskelfasern, was eine fortschreitende Muskeldegeneration durch den folgenden Mechanismus verursacht: (1) Dystrophinmangel führt dazu, dass die Muskelfasern sehr anfällig für Muskelkontraktion-Relaxation sind, was häufige Schäden und Nekrose der Muskelfasern verursacht; (2) auf Nekrose folgt Muskelfaserregeneration, solange die Regenerationsfähigkeit des Muskels nicht erschöpft ist; (3) wenn die Regenerationsfähigkeit des Muskels erschöpft ist, werden die Myofasern atrophisch und gehen schließlich verloren; (4) Fibrose und Fettinfiltration ersetzen die verlorenen Muskelfasern. Diese fortschreitende Muskelzerstörung findet in den meisten Muskeln der Gliedmaßen und des Rumpfes statt und führt zu fortschreitendem Verlust der Muskelkraft, muskulotendinösen Kontrakturen, restriktiver respiratorischer Insuffizienz und vorzeitigem Tod zwischen 17 und 30 Jahren.

Die Transplantation von Myoblasten, die von einem gesunden Spender erhalten wurden, ist eine mögliche Behandlung von DMD. Nach intramuskulärer Injektion verschmelzen Spender-Myoblasten mit den Myofasern des Patienten und führen das normale Dystrophin-Gen in sie ein. In einer früheren klinischen Studie der Phase 1A bewiesen die Forscher, dass die Transplantation von Myoblasten, die aus der Muskelbiopsie eines gesunden Spenders gezüchtet wurden, das normale Dystrophin-Gen in die DMD-Myofasern einführte, mit der daraus folgenden Expression der normalen Dystrophin-mRNA und der Wiederherstellung des Dystrophin-Proteins mehrere Muskelfasern.

Ziel dieser Phase I/II der klinischen Studie ist es zu untersuchen, ob die Transplantation normaler Myoblasten in einen Muskel (in diesem Fall den Musculus extensor carpi radialis) von DMD-Patienten sicher ist und die Kraft dieses Muskels verbessert. Den Patienten werden Myoblasten transplantiert, die aus der Muskelbiopsie eines gesunden Spenders gezüchtet wurden. Dreißig Millionen Myoblasten werden pro cm-Würfel in ein zunehmend größeres Muskelvolumen (d. h. 3-, 6- und 9-cm-Würfel) injiziert. Als Kontrolle wird dem kontralateralen Muskel Kochsalzlösung injiziert. Die Patienten und die Forscher werden blind gegenüber der Seite sein, der Zellen injiziert werden. Die Stärke beider Muskeln wird 3 Monate nach der Transplantation gemessen, um zu überprüfen, ob die Myoblastentransplantation die Muskelkraft erhöht hat. Wenn es keinen signifikanten Kraftanstieg gibt, wird das Protokoll für diesen Patienten sofort beendet. Bei deutlichem Kraftzuwachs wird der Patient bis zu 6 Monate immunsupprimiert und die Muskelkraft neu bewertet.

Die Ziele dieser klinischen Phase-I/II-Studie mit DMD-Patienten sind somit:

Hauptziel:

Es sollte die Sicherheit eines Verfahrens zur hochdichten Injektion von Spendermyoblasten durch einen Muskel (unter Immunsuppression durch Tacrolimus) bewertet werden.

Sekundäre Ziele:

1. Bewertung, ob eine Myoblastentransplantation zum Vorhandensein von Dystrophin-positiven Myofasern des Spenderursprungs führte.

2. Bewertung, ob die Myoblastentransplantation die Muskelkraft verbessert oder das Fortschreiten der Muskelschwäche verhindert oder verlangsamt, wie durch die folgenden Parameter gezeigt:

   2.1) Erhöhung der willkürlichen Kraft der Handgelenkstreckung des Subjekts durch den M. extensor carpi radialis 12 oder 24 Wochen nach der Myoblastentransplantation im Vergleich zu den Werten vor der Transplantation desselben Muskels.

   2.2) Verringerung der Ermüdung der freiwilligen Kraft der Handgelenkstreckung der Person durch den M. extensor carpi radialis 12 oder 24 Wochen nach der Myoblastentransplantation im Vergleich zu den Ermüdungswerten des gleichen Muskels vor der Transplantation.

   2.3) Verringern des Fortschreitens der Muskelschwäche im Myoblasten-injizierten Muskel im Vergleich zum kontralateralen Kontrollmuskel.

3. Überprüfung der langfristigen Wirksamkeit der Tacrolimus-Immunsuppression zur Kontrolle der akuten Abstoßung bei Myoblastentransplantation (durch Untersuchung des Vorhandenseins von Muskelfasern, die normales Dystrophin exprimieren, und des Fehlens spezifischer Immunantworten)