Transplantation av myoblaster till patienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD).

Duchennes muskeldystrofi (DMD) är en degenerativ sjukdom av genetiskt ursprung, på grund av en mutation i genen som kodar för proteinet dystrofin. Denna mutation leder till brist på dystrofin i myofibrerna, vilket orsakar progressiv muskeldegeneration genom följande mekanism: (1) dystrofinbrist leder till att myofiber är mycket känsliga för muskelsammandragning-avslappning, vilket orsakar frekventa skador och nekros av myofibrer; (2) nekros följs av regenerering av myofiber, så länge som muskelns regenerativa kapacitet inte är uttömd; (3) när muskelns regenerativa kapacitet är uttömd, blir myofiber atrofiska och går till slut förlorade; (4) fibros och fettinfiltration ersätter de förlorade myofiberna. Denna progressiva muskelförstöring äger rum i de flesta muskler i armar och ben och bål, vilket leder till progressiv förlust av muskelstyrka, muskulotendinösa kontrakturer, restriktiv andningsinsufficiens och för tidig död mellan 17 och 30 år.

Transplantation av myoblaster från en frisk donator är en potentiell behandling av DMD. Efter intramuskulär injektion smälter donatormyoblaster samman med patientens myofibber, vilket introducerar den normala dystrofingenen i dem. I en tidigare klinisk fas 1A-studie visade forskarna att transplantation av myoblaster odlade från muskelbiopsi av en frisk donator introducerade den normala dystrofingenen i DMD-myofinfibrerna, med åtföljande uttryck av det normala dystrofin-mRNA:t och återställande av dystrofinproteinet i flera myofiber.

Syftet med denna fas I/II av den kliniska prövningen är att undersöka om transplantation av normala myoblaster genom en muskel (i detta fall extensor carpi radialis) hos DMD-patienter är säker och kommer att förbättra styrkan i den muskeln. Patienterna kommer att transplanteras med myoblaster odlade från muskelbiopsi av en frisk donator. Trettio miljoner myoblaster kommer att injiceras per cm kub i en progressivt högre muskelvolym (d.v.s. 3, 6 och 9 cm kub). Den kontralaterala muskeln kommer att injiceras med saltlösning som kontroll. Patienterna och utredarna kommer att vara blinda på sidan som injiceras med celler. Styrkan i båda musklerna kommer att mätas 3 månader efter transplantationen för att verifiera om myoblasttransplantation ökade muskelstyrkan. Om det inte finns någon signifikant ökning av styrkan kommer protokollet att avslutas omedelbart för den patienten. Om det finns en betydande styrkeökning kommer patienten att hållas under immunsuppression till 6 månader och muskelstyrkan kommer att omvärderas.

Målen för denna kliniska fas I/II-studie med DMD-patienter är således:

Huvudmål:

För att utvärdera säkerheten av ett förfarande med högdensitetsinjektioner av donatormyoblaster i en muskel (under immunsuppression av takrolimus).

Sekundära mål:

1. Att utvärdera om myoblasttransplantation resulterade i närvaron av dystrofinpositiva myofiber av donatorursprung.

2. För att utvärdera om myoblasttransplantation förbättrade muskelstyrkan eller förhindrade eller bromsade utvecklingen av muskelsvagheten som visas av följande parametrar:

   2.1) Ökning av den frivilliga styrkan av patientens handledsförlängning gjord av extensor carpi radialis 12 eller 24 veckor efter myoblasttransplantation jämfört med värdena före transplantation av samma muskel.

   2.2) Minskning av tröttheten av den frivilliga styrkan av patientens handledsförlängning gjord av extensor carpi radialis 12 eller 24 veckor efter myoblasttransplantation jämfört med värdena för utmattning före transplantation av samma muskel.

   2.3) Minska progressionen av muskelsvagheten i den myoblastinjicerade muskeln jämfört med den kontralaterala kontrollmuskeln.

3. För att verifiera den långsiktiga effektiviteten av takrolimus immunsuppression för att kontrollera akut avstötning vid myoblasttransplantation (genom att undersöka närvaron av muskelfibrer som uttrycker normalt dystrofin och frånvaron av specifika immunsvar)