Transplantatie van myoblasten naar patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD).

Duchenne spierdystrofie (DMD) is een degeneratieve ziekte van genetische oorsprong, als gevolg van een mutatie in het gen dat codeert voor het eiwit dystrofine. Deze mutatie leidt tot een tekort aan dystrofine in de myovezels, waardoor progressieve spierdegeneratie wordt veroorzaakt door het volgende mechanisme: (1) dystrofinedeficiëntie leidt ertoe dat myovezels zeer kwetsbaar zijn voor spiercontractie-relaxatie, wat frequente schade en necrose van myovezels veroorzaakt; (2) necrose wordt gevolgd door spiervezelregeneratie, zolang het regeneratieve vermogen van spieren niet is uitgeput; (3) wanneer het regeneratieve vermogen van de spier is uitgeput, worden spiervezels atrofisch en gaan uiteindelijk verloren; (4) fibrose en vetinfiltratie vervangen de verloren spiervezels. Deze progressieve spiervernietiging vindt plaats in de meeste spieren van de ledematen en romp, wat leidt tot progressief verlies van spierkracht, musculotendineuze contracturen, beperkende ademhalingsinsufficiëntie en voortijdige dood tussen 17 en 30 jaar.

De transplantatie van myoblasten verkregen van een gezonde donor is een mogelijke behandeling van DMD. Na intramusculaire injectie fuseren donormyoblasten met de myovezels van de patiënt, waardoor het normale dystrofine-gen erin wordt geïntroduceerd. In een eerdere klinische fase 1A-studie hebben de onderzoekers aangetoond dat transplantatie van myoblasten die zijn gegroeid uit de spierbiopsie van een gezonde donor, het normale dystrofine-gen in de DMD-myovezels introduceerde, met als gevolg de expressie van het normale dystrofine-mRNA en herstel van het dystrofine-eiwit in verschillende myovezels.

Het doel van deze Fase I/II van de klinische studie is om te onderzoeken of de transplantatie van normale myoblasten door één spier (in dit geval de extensor carpi radialis) van DMD-patiënten veilig is en de kracht van die spier zal verbeteren. De patiënten zullen worden getransplanteerd met myoblasten die zijn gegroeid uit de spierbiopsie van een gezonde donor. Dertig miljoen myoblasten zullen per cm kubus worden geïnjecteerd in een steeds groter wordend spiervolume (d.w.z. 3, 6 en 9 cm kubus). De contralaterale spier wordt als controle geïnjecteerd met zoutoplossing. De patiënten en de onderzoekers zullen blind zijn voor de kant die met cellen is geïnjecteerd. De kracht van beide spieren wordt 3 maanden na de transplantatie gemeten om na te gaan of myoblasttransplantatie de spierkracht heeft vergroot. Als er geen significante toename in sterkte is, wordt het protocol voor die patiënt onmiddellijk beëindigd. Als er een significante toename in kracht is, wordt de patiënt tot 6 maanden onder immunosuppressie gehouden en wordt de spierkracht opnieuw beoordeeld.

De doelstellingen van deze Fase I/II klinische studie met DMD-patiënten zijn dus:

Hoofddoel:

Om de veiligheid te evalueren van een procedure van injecties met hoge dichtheid van donormyoblasten in een spier (onder immunosuppressie door tacrolimus).

Secundaire doelstellingen:

1. Om te evalueren of myoblasttransplantatie resulteerde in de aanwezigheid van dystrofine-positieve myovezels van donoroorsprong.

2. Om te evalueren of myoblasttransplantatie de spierkracht heeft verbeterd of de progressie van de spierzwakte heeft voorkomen of vertraagd, zoals blijkt uit de volgende parameters:

   2.1) Toename van de vrijwillige kracht van de polsextensie van de proefpersoon door de extensor carpi radialis 12 of 24 weken na myoblasttransplantatie in vergelijking met de pre-transplantatiewaarden van dezelfde spier.

   2.2) Vermindering van de vermoeidheid van de vrijwillige kracht van de polsextensie van de proefpersoon door de extensor carpi radialis 12 of 24 weken na de myoblasttransplantatie in vergelijking met de vermoeidheidswaarden vóór de transplantatie van dezelfde spier.

   2.3) Verminder de progressie van de spierzwakte in de met myoblast geïnjecteerde spier in vergelijking met de contralaterale controlespier.

3. Om de effectiviteit op lange termijn te verifiëren van de tacrolimus-immunosuppressie om acute afstoting bij myoblasttransplantatie onder controle te houden (door de aanwezigheid van spiervezels te onderzoeken die normale dystrofine tot expressie brengen en de afwezigheid van specifieke immuunresponsen)