Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Трансплантация миобластов пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД)

28 января 2021 г. обновлено: CHU de Quebec-Universite Laval
Эта фаза I/II клинических испытаний предназначена для изучения того, является ли трансплантация нормальных миобластов в одну мышцу (лучевой разгибатель запястья) пациентов безопасной и улучшит ли она силу этой мышцы. Во время этой фазы I/II пациентам будут трансплантированы миобласты, выращенные из биопсии мышц донора, которые будут храниться замороженными в жидком азоте. Тридцать миллионов миобластов будут введены на кубический см на все более высокой поверхности лучевой кости (т.е. 3, 6 и 9 см2). В контралатеральную мышцу вводят физиологический раствор, чтобы он служил контролем. Сила обеих мышц будет измерена через 3 месяца после трансплантации, чтобы проверить, улучшила ли трансплантация миобластов силу мышц. Если нет значительного улучшения силы, протокол для этого пациента будет немедленно прекращен. Если есть значительное улучшение силы, пациент будет поддерживать иммуносупрессию до 6 месяцев после трансплантации, и его сила будет повторно оценена.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — дегенеративное заболевание генетического происхождения, обусловленное мутацией в гене, кодирующем белок дистрофин. Эта мутация приводит к дефициту дистрофина в миофибриллах, вызывая прогрессирующую дегенерацию мышц по следующему механизму: (1) дефицит дистрофина приводит к тому, что миофибриллы очень уязвимы для сокращения-расслабления мышц, вызывая частые повреждения и некроз миофибрилл; (2) за некрозом следует регенерация миофибрилл, пока регенеративная способность мышцы не исчерпана; (3) когда регенеративная способность мышцы истощается, миофибриллы атрофируются и в конечном итоге утрачиваются; (4) фиброз и жировая инфильтрация замещают утраченные миофибриллы. Это прогрессирующее разрушение мышц происходит в большинстве мышц конечностей и туловища, что приводит к прогрессирующей потере мышечной силы, мышечно-сухожильным контрактурам, рестриктивной дыхательной недостаточности и преждевременной смерти в возрасте от 17 до 30 лет.

Трансплантация миобластов, полученных от здорового донора, является потенциальным методом лечения МДД. После внутримышечной инъекции донорские миобласты сливаются с миофибриллами пациента, вводя в них нормальный ген дистрофина. В предыдущем клиническом испытании фазы 1А исследователи доказали, что трансплантация миобластов, выращенных из мышечной биопсии здорового донора, приводит к введению нормального гена дистрофина в миофибриллы МДД с последующей экспрессией мРНК нормального дистрофина и восстановлением белка дистрофина в несколько миофибрилл.

Цель этой Фазы I/II клинического испытания состоит в том, чтобы выяснить, является ли трансплантация нормальных миобластов в одну мышцу (в данном случае лучевой разгибатель запястья) у пациентов с МДД безопасной и улучшит ли она силу этой мышцы. Пациентам будут трансплантированы миобласты, выращенные из биопсии мышц здорового донора. Тридцать миллионов миобластов будут введены на кубический см в постепенно увеличивающемся объеме мышцы (т.е. в кубе 3, 6 и 9 см). В контралатеральную мышцу вводят физиологический раствор в качестве контроля. Пациенты и исследователи будут слепы к той стороне, в которую вводят клетки. Сила обеих мышц будет измерена через 3 месяца после трансплантации, чтобы проверить, увеличила ли трансплантация миобластов мышечную силу. Если нет значительного увеличения силы, протокол для этого пациента будет немедленно прекращен. Если наблюдается значительное увеличение силы, пациент будет находиться на иммуносупрессивной терапии до 6 месяцев, после чего будет проведена повторная оценка мышечной силы.

Таким образом, цели этого клинического исследования фазы I/II с участием пациентов с МДД заключаются в следующем:

Основная цель:

Оценить безопасность процедуры высокоплотных инъекций донорских миобластов по всей мышце (на фоне иммуносупрессии такролимусом).

Второстепенные цели:

  1. Оценить, привела ли трансплантация миобластов к наличию дистрофин-позитивных миофибрилл донорского происхождения.

  2. Оценить, улучшила ли трансплантация миобластов мышечную силу или предотвратила или замедлила прогрессирование мышечной слабости, о чем свидетельствуют следующие параметры:

    2.1) Увеличение произвольной силы разгибания запястья субъекта лучевым разгибателем запястья через 12 или 24 недели после трансплантации миобластов по сравнению со значениями той же мышцы до трансплантации.

    2.2) Снижение утомления произвольной силы разгибания запястья субъекта, выполняемого лучевым разгибателем запястья через 12 или 24 недели после трансплантации миобластов, по сравнению со значениями утомления той же мышцы до трансплантации.

    2.3) Уменьшение прогрессирования мышечной слабости в мышце, инъецированной миобластом, по сравнению с контрольной контралатеральной мышцей.

  3. Проверить долгосрочную эффективность иммуносупрессивной терапии такролимусом для контроля острого отторжения при трансплантации миобластов (путем изучения наличия мышечных волокон, экспрессирующих нормальный дистрофин, и отсутствия специфических иммунных ответов).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

10

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Craig Campbell, MD MSc FRCPC
  • Номер телефона: (519) 685-8332
  • Электронная почта: craig.campbell@lhsc.on.ca

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Канада
      • Quebec, Канада, G1V 4G2
        • Рекрутинг
        • Centre de recherche du CHU de Quebec - CHUL
    • Ontario
      • London, Ontario, Канада, N6A 4G5
        • Рекрутинг
        • Children's Hospital London Health Sciences Centre

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

16 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT, РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Мужской

Описание

Критерии включения:

  • Клинический диагноз МДД должен быть подтвержден (т. е. с подтверждающим подтверждением, продемонстрированным идентификацией мутации в гене дистрофина, совместимой с МДД, или наличием менее 10% дистрофин-положительных волокон в биопсии мышц у субъекта с МДД).
  • Субъект должен быть старше 16 лет.
  • Мужской
  • При приеме кортикостероидов стабильная доза должна поддерживаться в течение 6 месяцев до трансплантации миобластов и на протяжении всего исследования.
  • Должен быть доступен потенциальный совместимый по гаплотипу донор (отец, мать, брат или сестра старше 18 лет).
  • Субъект должен быть в состоянии двигать обоими запястьями с оценкой по шкале MRC больше или равной 2.
  • Субъект должен быть привит от пневмококка и гемофильной палочки.
  • Для субъектов, ведущих активную половую жизнь, готовность воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные или медицинские методы контрацепции на время исследования.
  • Для субъектов, которым требуется вспомогательная вентиляция легких, стабильный режим параметров неинвазивной вентиляции в течение 3 месяцев до первой трансплантации миобластов и ожидание того, что они будут находиться на стабильном режиме на протяжении всего исследования.
  • Письменное информированное согласие субъекта и донора.

Критерий исключения:

  • Аномальное сенсорное исследование
  • Сохраняющиеся аномальные значения в гемограмме (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин или тромбоциты вне лабораторного нормального диапазона).
  • Хроническая инфекция в анамнезе.
  • Аномальный уровень гликозилированного гемоглобина и/или уровня глюкозы в крови натощак (значения вне лабораторного нормального диапазона)
  • Предшествующая неоплазия.
  • Перенесенный туберкулез или потенциальный носитель латентного туберкулеза.
  • Любые клинически значимые сердечные, эндокринные, гематологические, печеночные, иммунологические, метаболические, урологические, легочные, неврологические, дерматологические, психические, почечные и/или другие серьезные заболевания, определенные исследователем, которые не связаны с МДД.
  • Проблемы с почками в анамнезе или лабораторные анализы, указывающие на проблемы с почками (цистатин С, азот мочевины крови, электролиты за пределами лабораторных норм).
  • Предыдущие биопсии или внутримышечные инъекции в любой из лучевых разгибателей запястья.
  • Субъект, участвовавший в фазе 1А трансплантации миобластов
  • Субъект употребляет препарат, несовместимый с такролимусом (см. раздел 6 «Сопутствующие препараты» протокола) в течение последнего месяца. Если субъект ранее принимал один из этих препаратов, период вымывания до начала лечения такролимусом должен составлять не менее 1 месяца.
  • Субъект дает положительный результат на ВИЧ-1, ВИЧ-2, антиген ВИЧ-1, HBC (поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и ядерный антиген гепатита В), HCV, HTLV-1 и анти-HTLV-2.
  • Субъекту была проведена электромиография лучевого разгибателя запястья в течение последних 6 месяцев.
  • В сыворотке субъекта уже присутствуют антитела против донорских лимфоцитов.
  • Любое изменение (начало приема, корректировка дозы, прерывание или прекращение приема) любого лекарства, которое может повлиять на мышечную функцию (например, Лозартан, коэнзим Q10, экстракт зеленого чая, идебенон, креатин, пищевые добавки и др.) в течение 3 месяцев после первой трансплантации миобластов.
  • Любая смена сердечных препаратов (ингибитор АПФ, бета-блокатор и т. д.) в течение 3 месяцев после первой трансплантации миобластов.
  • Любое хирургическое вмешательство или перелом верхней конечности в течение 3 месяцев до первой трансплантации миобластов или планируется хирургическое вмешательство в ходе исследования.
  • Донор, совместимый по гаплотипу, недоступен.
  • Нежелание или неспособность субъекта понимать и соблюдать требования настоящего протокола по мнению Исследователя или спонсора.
  • Перенесенный туберкулез или потенциальный носитель латентного туберкулеза.
  • Предшествующее лечение любым другим исследуемым продуктом в течение 6 месяцев после трансплантации миобластов.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: ЧЕТЫРЕХМЕСТНЫЙ

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Трансплантация миобластов и сила
30 миллионов миобластов будут трансплантированы на кубический сантиметр в лучевой разгибатель запястья одного из предплечий пациента, ресуспендированных в физиологическом растворе. Прочность оценивают через 3 и 6 месяцев, а наличие дистрофина — через 3 или 6 месяцев.
Биологический: Трансплантация миобластов
30 миллионов миобластов будут трансплантированы на кубический сантиметр в лучевой разгибатель запястья одного из предплечий пациента, ресуспендированных в физиологическом растворе (всего 0,5 мл суспензии на кубический сантиметр мышцы).
SHAM_COMPARATOR: Инъекция солевого раствора и сила
Тот же физиологический раствор, который использовался в предыдущей руке, но без клеток, будет вводиться аналогичным образом на кубический сантиметр в лучевой разгибатель запястья контралатерального предплечья пациента. Прочность оценивают через 3 и 6 месяцев, а наличие дистрофина — через 3 или 6 месяцев.
Процедура: Инъекция солевого раствора
Солевой раствор (тот же самый, что использовался для ресуспендирования миобластов при первом вмешательстве) будет вводиться аналогичным образом в лучевой разгибатель запястья контралатерального предплечья пациента (всего 0,5 мл физиологического раствора на кубический сантиметр мышцы).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями как показатель безопасности.
Временное ограничение: До 6 месяцев
Пациентов будут контролировать на наличие местных и системных потенциальных побочных эффектов, связанных с трансплантацией, а также на побочные эффекты, связанные с иммуносупрессией такролимусом.
До 6 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент дистрофин-позитивных волокон в биопсии мышц через 3 или 6 месяцев после трансплантации миобластов.
Временное ограничение: 6 месяцев после трансплантации миобластов
Наличие дистрофин-позитивных волокон будет оцениваться при биопсии мышц через 6 месяцев после трансплантации миобластов.
6 месяцев после трансплантации миобластов
Сила лучевых разгибателей запястья.
Временное ограничение: Через 3 и 6 месяцев после трансплантации миобластов.
Сила обоих лучевых разгибателей запястья будет оцениваться через 3 и 6 месяцев после трансплантации миобластов, чтобы оценить, улучшила ли эта трансплантация мышечную силу, предотвратила или замедлила прогрессирование мышечной слабости.
Через 3 и 6 месяцев после трансплантации миобластов.
Наличие клеточной и гуморальной реакции на донорские антигены
Временное ограничение: Каждые 4 недели после трансплантации в течение 6 месяцев
Для оценки опосредованного антителами иммунного ответа образец крови будет получен в дни D-14 и D15, на 4-й неделе и каждые 4 недели до конца схемы лечения в соответствии со схемой трансплантации субъекта, а также на 3-й и 15-й день. 6 месяцев наблюдения. Эти образцы крови будут использоваться для проведения перекрестных анализов, чтобы определить, вырабатывает ли субъект антитела, реагирующие с донорскими миобластами. Антитела против донорских миобластов будут обнаружены с помощью проточной цитометрии. Антитела против донорских антигенов HLA класса I и II также будут оцениваться с помощью проточной цитометрии с использованием отдельных шариков, покрытых антигеном HLA (шарики Flow PRA, One Lambda, Canoga Park, CA).
Каждые 4 недели после трансплантации в течение 6 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

CHU de Quebec-Universite Laval

Следователи

  • Главный следователь: Craig Campbell, MD MSc FRCPC, University of Western Ontario, Canada
  • Главный следователь: Jack Puymirat, MD, Centre de recherche du CHU de Québec

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 мая 2014 г.

Первичное завершение (ОЖИДАЕТСЯ)

1 января 2024 г.

Завершение исследования (ОЖИДАЕТСЯ)

1 января 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

9 мая 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 июля 2014 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

22 июля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

29 января 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

28 января 2021 г.

Последняя проверка

1 января 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SIRUL 104501
  • 299825 (OTHER_GRANT: CIHR/IRSC)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Результаты клинического исследования, имеющие отношение к его целям, будут опубликованы в виде научных статей в научных журналах или представлены на научных собраниях, но без раскрытия личности участников, которые всегда останутся анонимными.

Сроки обмена IPD

Данные станут доступны осенью 2019 года, но пока не решено, как долго.

Критерии совместного доступа к IPD

Информацией, которой нужно поделиться, будет экспрессия дистрофина, изменения в силе, а также свидетельство или отсутствие отторжения в инъецированных мышцах, а также наблюдаемые побочные эффекты.

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться