BRCA1/2 変異関連乳がんまたは卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、高悪性度漿液性卵巣がん、および転移性去勢抵抗性前立腺がんにおける Chk1/2 阻害剤 (LY2606368) の第 II 相単群パイロット研究

• 包含基準:

  1. 複数遺伝子パネルまたは個々の検査のいずれかにより、Myriad Genetics を含むがこれに限定されない、Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 認定検査室で取得された、文書化された有害な生殖細胞系列乳癌 1 および乳癌 2 突然変異 (gBRCA1/2m)。研究登録前のコホート1参加者。 CLIA認定検査室で得られた文書化された体細胞乳癌遺伝子（BRCA）変異を持つ参加者も、コホート1と見なされます。 gBRCA1/2m を含まない他の遺伝子に重要性が不明なバリアント (VUS) または有害な変異がある参加者は、コホート 2 または 3 または 5 と見なすことができます。
  2. 散発性高悪性度漿液性上皮性または高悪性度類内膜卵巣がんグループ、コホート 2 に登録する参加者は、遺伝性乳がん（HBOC）症候群の家族歴がないか、gBRCA1/2m 変異検査が陰性でなければなりません。
  3. -トリプルネガティブ乳がん（エストロゲン受容体（ER）-/プロゲステロン受容体（PR）-/ヒト上皮成長因子受容体2（Her2）-）グループ、コホート3に登録する参加者は、HBOC症候群の家族歴が陰性でなければなりません。またはgBRCA1/2m検査陰性。 HBOC の家族歴は、National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian ガイドラインによって定義されています。

  4. -コホート1〜3、5、および6の場合：参加者は、乳がんおよび/または上皮性または類内膜がん、原発性腹膜がん、および/または卵管がんを組織学的または細胞学的に国立がん研究所（NCI）で確認されている必要があります 転移性または切除不能また、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません。 ER/PR/HER2 の状態は、外部の情報源または NCI で文書化する必要があります。乳がんおよび卵巣がんの既往歴がある、または進行中の gBRCA1/2m の参加者は、コホート 1 の対象となります。

     コホート5に登録する参加者は、プラチナ耐性の散発性高悪性度漿液性上皮または高悪性度類内膜卵巣がんグループであり、HBOC症候群の家族歴がないか、gBRCA1 / 2mテストが陰性でなければなりません。 参加者は、プラチナベースの化学療法を最後に受けてから6か月以内のイメージングによる疾患の再発として定義される、再発性のプラチナ耐性を持っている必要があります。 ムチン 16 (CA125) のみの上昇は、プラチナ耐性疾患とは見なされません。 -一次プラチナベースの化学療法を受けている間または受けてから3か月以内に進行として定義された原発性プラチナ難治性疾患の参加者は適格ではありません。

  5. すべての参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元 (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸) で 20 mm 以上で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。従来の技術、またはスパイラル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャンで 10 mm 以上。
  6. コホート 6 を除くすべての参加者は、少なくとも 1 つの病変が生検に安全と見なされ、必須のベースライン生検を受ける意思がある必要があります。 コホート 5 の場合、レスポンダー (部分奏効 (PR) / 完全奏効 (CR) / 病勢安定 (SD) > 4 か月) には進行時の 2 回目の生検が必須です。
  7. コホート 6 に登録する参加者は、プラチナ耐性の散発性高悪性度漿液性上皮または高悪性度類内膜卵巣がんグループであり、HBOC 症候群の家族歴がないか、gBRCA1/2m テストが陰性である必要があります。 参加者は、プラチナベースの化学療法を最後に受けてから6か月以内のイメージングによる疾患の再発として定義される、プラチナ耐性の再発を有する必要があります。 このコホートは、測定可能 (固形腫瘍の応答評価基準 (RECIST) v1.1 で定義) である必要がありますが、主治医 (PI) および介入放射線学 (例: 嚢胞性異常腫瘤、安全に生検できない疾患) によって決定された生検可能な疾患はありません。 CA125の上昇のみはプラチナ耐性疾患とはみなされません。 -一次プラチナベースの化学療法を受けている間または受けてから3か月以内に進行として定義された原発性プラチナ難治性疾患の参加者は適格ではありません。
  8. -参加者は、以前の治療（化学療法、ホルモン療法、および放射線療法、または治験薬;マイトマイシンCの場合は6週間）から少なくとも4週間である必要があります。
  9. 骨の健康のためにラロキシフェン、デノスマブ、またはビスフォスフォネートの使用が許可されています。
  10. 前治療の数に制限はありません。
  11. 参加者は、補完または代替薬の最後の投与から少なくとも1週間は経過している必要があります。
  12. -大手術を受けた参加者は、完全に回復し、研究に登録する前に術後4週間以上でなければなりません。
  13. 18 歳以上の年齢。
  14. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下。

  15. 参加者は、以下に定義されているように、臓器および骨髄機能が正常である必要があります（投与の24時間前に輸血がない場合）。

      3,000/mcL以上の白血球

      好中球の絶対数が1,500/mcL以上

      100,000/mcL以上の血小板

      10mg/dL以上のヘモグロビン

      総ビリルビンが 1.5 X 機関の正常上限値以下

      アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT) が施設の正常上限の 3 倍以下

      クレアチニンが1.5 X 制度上の正常上限以下

      また

      測定されたクレアチニンクリアランスが 45 mL/min/1.73 以上 参加者の m^2

      施設の正常値を超えるクレアチニンレベル。

  16. カリウム (K) は、3.6 mEq/L 以上の範囲内にある必要があります。
  17. -出産の可能性のある女性は、研究開始前の7日以内に尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
  18. 発育中のヒト胎児に対する Chk1/2 阻害剤 (Prexasertib LY2606368) の影響は不明です。 このため、生殖能力のあるすべての被験者は、研究参加前、研究参加期間中、および実験的治療の最後の投与から少なくとも4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります. 生殖能力のあるすべての被験者は、研究期間中および研究薬の最終投与後4か月間、バリア法と2番目の避妊法の両方を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
  19. -被験者がプロトコル要件を理解し、順守する能力、および書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。

除外基準:

1. -他の治験薬を受け取っている参加者。
2. 既知の脳転移を有する参加者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。 研究登録の 1 年以上前に脳転移と診断された参加者は、中枢神経系 (CNS) に対する殺菌療法 (切除または放射線) を受け、1 年間 CNS の再発がない場合、考慮される場合があります。
3. -LY2606368または他のChk阻害剤による以前の治療を受けた参加者
4. うっ血性心不全などの深刻な心臓病のある参加者;ニューヨーク心臓協会のクラス III/IV の心臓病。不安定狭心症; -過去3か月以内の心筋梗塞;医学的介入にもかかわらず、重度、中等度、または臨床的に重要とみなされる弁膜症;または、症候性または医療介入に抵抗性の不整脈。
5. -スクリーニング心電図で470ミリ秒を超えるQT間隔（QTc）間隔を修正した参加者。
6. -薬物誘発性セロトニン症候群の既往歴がある参加者、またはQT延長症候群の家族歴。
7. -グレード1以下の以前のがん治療による以前の有害事象の回復の欠如（国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）;脱毛症を除く）。 補給により是正された電解質異常が対象となります。 プラチナ関連のグレード2以上の低マグネシウム血症（交換時）の参加者が対象となります。 安定した持続性のグレード 2 の末梢神経障害は、主治医 (PI) の裁量でケースバイケースで決定されるように許可される場合があります。
8. -症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、臨床的に重要な胃腸（GI）出血または喀血を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患 研究開始前の28日以内、または精神疾患/社会的状況研究要件の遵守を制限します。
9. アクティブな感染症の参加者は対象外となりますが、感染症が治まり、抗生物質の投与が完了してから少なくとも 7 日が経過すると、対象となる可能性があります。
10. -過去2年以内の別の以前または現在の浸潤性悪性腫瘍。ただし、治癒的に治療されたIA期の子宮頸がん、または切除されたIA期の子宮内膜がん、および非浸潤性非黒色腫皮膚がんを除く。 gBRCA1/2m および原発性乳がんまたは卵巣がんの参加者は、コホート 1 の対象となります。
11. 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性の参加者は、LY2606368 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を受けておらず、分化クラスター4（CD4）カウントが500を超えるHIV陽性の参加者は、個別に考慮されます。