Chk1/2 抑制剂 (LY2606368) 在 BRCA1/2 突变相关乳腺癌或卵巢癌、三阴性乳腺癌、高级别浆液性卵巢癌和转移性去势抵抗性前列腺癌中的 II 期单臂试验研究

• 纳入标准：

  1. 在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室，包括但不限于 Myriad Genetics，通过多基因组或个体测试获得的记录在案的有害种系乳腺癌 1 和乳腺癌 2 突变 (gBRCA1/2m)，用于队列 1 参与者在研究注册之前。 在 CLIA 认证的实验室中获得的具有记录的体细胞乳腺癌基因 (BRCA) 突变的参与者也将被考虑用于队列 1。BRCA1/2 的不确定意义 (VUS) 的变异不被认为是有害的。 具有不确定意义的变异 (VUS) 或其他基因中没有 gBRCA1/2m 的有害突变的参与者可以考虑进入队列 2 或 3 或 5。
  2. 参加零星高级浆液性上皮或高级子宫内膜样卵巢癌组，队列 2 的参与者必须具有遗传性乳腺癌卵巢癌 (HBOC) 综合征的阴性家族史，或阴性 gBRCA1/2m 突变测试。
  3. 参加三阴性乳腺癌（雌激素受体 (ER)-/孕激素受体 (PR)-/人表皮生长因子受体 2 (Her2)-) 组、队列 3 的参与者必须具有阴性 HBOC 综合征家族史，或gBRCA1/2m 试验阴性。 HBOC 家族史由国家综合癌症网络® (NCCN®) 遗传/家族高风险评估：乳腺癌和卵巢指南定义。

  4. 对于队列 1-3、5 和 6：参与者必须患有乳腺癌和/或上皮性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌和/或输卵管癌，经国家癌症研究所 (NCI) 组织学或细胞学证实为转移性或不可切除的并且标准治疗措施不存在或不再有效。 ER/PR/HER2 状态需要由外部来源或 NCI 记录。具有 gBRCA1/2m 且有乳腺癌和卵巢癌病史或活动性乳腺癌和卵巢癌的参与者被视为队列 1。

     参加队列 5 的参与者，即复发性铂耐药散发性高级浆液性上皮或高级子宫内膜样卵巢癌组，必须具有 HBOC 综合征家族史阴性或 gBRCA1/2m 检测阴性。 参与者应该有复发性铂类耐药 - 定义为在最后一次接受铂类化疗后 6 个月内通过影像学发现疾病复发。 仅上升粘蛋白 16 (CA125) 不被视为铂类耐药疾病。 患有原发性铂类难治性疾病（定义为接受一线铂类化疗期间或之后 3 个月内进展）的参与者不符合条件。

  5. 所有参与者都必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）大于或等于 20 毫米常规技术或螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描大于或等于 10 毫米。
  6. 除第 6 组外，所有参与者必须至少有一个被认为可以安全进行活检的病变，并且愿意接受强制性基线活检。 对于队列 5，对于反应者（部分反应 (PR)/完全反应 (CR)/疾病稳定 (SD) > 4 个月），必须在进展时进行第二次活检。
  7. 参加队列 6 的参与者，即复发性铂类耐药散发性高级浆液性上皮细胞或高级子宫内膜样卵巢癌组，必须具有 HBOC 综合征家族史阴性或 gBRCA1/2m 检测阴性。 参与者应该有复发性铂耐药，定义为在最后一次接受铂类化疗后 6 个月内通过影像学发现疾病复发。 该队列应该具有可测量的（由实体肿瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 定义）但没有可活检疾病，由主要研究者 (PI) 和介入放射学确定（例如，囊性异常肿块，不可安全活检的疾病）。 仅 CA125 升高不被视为铂类耐药疾病。 患有原发性铂类难治性疾病（定义为接受一线铂类化疗期间或之后 3 个月内进展）的参与者不符合条件。
  8. 参与者必须距离之前的治疗至少 4 周（化学疗法、激素疗法和放射疗法，或研究药物；丝裂霉素 C 为 6 周）。
  9. 允许使用雷洛昔芬、狄诺塞麦或双膦酸盐来促进骨骼健康。
  10. 先前治疗的次数没有限制。
  11. 参与者必须距离最后一剂补充或替代药物至少 1 周。
  12. 进行过大手术的参与者必须完全康复并且术后 4 周以上才能参加研究。
  13. 年龄大于或等于 18 岁。
  14. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态小于或等于 2。

  15. 参与者必须具有正常的器官和骨髓功能（在给药前 24 小时没有输血），定义如下：

      白细胞大于或等于 3,000/mcL

      中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL

      血小板大于或等于 100,000/mcL

      血红蛋白大于或等于 10mg/dL

      总胆红素小于或等于 1.5 X 机构正常上限

      天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 小于或等于机构正常上限的 3 倍

      肌酐小于或等于 1.5 X 机构正常上限

      或者

      测得的肌酐清除率大于或等于 45 mL/min/1.73 m^2 对于参与者

      肌酐水平高于机构正常值。

  16. 钾 (K) 应在大于或等于 3.6 mEq/L 的范围内。
  17. 有生育能力的女性必须在研究开始前 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。
  18. Chk1/2 Inhibitor (Prexasertib LY2606368) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，所有具有生殖潜力的受试者必须同意在进入研究之前、在研究参与期间以及最后一次实验治疗后至少四个月内使用充分的避孕措施。 所有具有生殖潜力的受试者还必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后四个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生。
  19. 受试者理解、遵守方案要求的能力以及签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

1. 正在接受任何其他研究药物的参与者。
2. 患有已知脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不佳，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 如果参与者接受了中枢神经系统 (CNS) 灭菌治疗（切除术或放疗）并且在 1 年期间没有 CNS 复发，则可以考虑在研究开始前诊断出脑转移超过 1 年的参与者。
3. 先前接受过 LY2606368 或其他 Chk 抑制剂治疗的参与者
4. 患有严重心脏病的参与者，例如充血性心力衰竭；纽约心脏协会 III/IV 级心脏病；不稳定型心绞痛;最近 3 个月内发生过心肌梗塞；尽管进行了医疗干预，但仍有严重、中度或被认为具有临床意义的瓣膜病；或有症状或难以治疗的心律失常。
5. 在筛选心电图上校正 QT 间期 (QTc) 间期 > 470 毫秒的参与者。
6. 既往有药物性血清素综合征病史或长 QT 综合征家族史的参与者。
7. 由于先前的癌症治疗导致先前的不良事件未恢复到小于或等于 1 级（美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）；脱发除外）。 通过补充剂纠正的电解质异常将符合条件。 患有铂相关 2 级或更严重低镁血症（更换时）的参与者将符合条件。 根据主要研究者 (PI) 的具体情况，可以允许稳定的持续性 2 级周围神经病变。
8. 不受控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、临床上显着的胃肠道 (GI) 出血或研究开始前 28 天内的咯血，或精神疾病/社会情况会导致限制遵守研究要求。
9. 患有活动性感染的参与者将不符合资格，但一旦感染得到解决并且距离完成抗生素治疗至少 7 天，他们可能会符合资格。
10. 过去 2 年内曾患过或目前患有侵袭性恶性肿瘤，但已治愈的 IA 期宫颈癌或已切除的 IA 期子宫内膜癌和非侵袭性非黑色素瘤皮肤癌除外。 患有 gBRCA1/2m 和原发性乳腺癌或卵巢癌的参与者将有资格参加队列 1。
11. 由于可能与 LY2606368 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性参与者不符合条件。 未接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 且分化簇 4 (CD4) 计数 > 500 的 HIV 阳性参与者将被单独考虑。