Um estudo piloto de braço único de Fase II do inibidor de Chk1/2 (LY2606368) em câncer de mama ou ovário associado à mutação BRCA1/2, câncer de mama triplo negativo, câncer de ovário seroso de alto grau e câncer de próstata metastático resistente à castração

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Uma mutação deletéria documentada de câncer de mama 1 e câncer de mama 2 (gBRCA1/2m) obtida em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), incluindo, entre outros, Myriad Genetics, por painéis multigênicos ou testes individuais, para Participantes da coorte 1 antes da inscrição no estudo. Os participantes com mutação somática documentada do gene BReast CAncer (BRCA) obtida em um laboratório certificado pela CLIA também serão considerados para a Coorte 1. Variantes de significado incerto (VUS) de BRCA1/2 não são consideradas deletérias. Participantes com variante de significado incerto (VUS) ou mutação deletéria em outros genes sem gBRCA1/2m podem ser considerados para a Coorte 2 ou 3 ou 5.
  2. Os participantes inscritos no grupo esporádico de câncer de ovário epitelial seroso de alto grau ou endometrioide de alto grau, Coorte 2, devem ter um histórico familiar negativo de síndrome hereditária de câncer de mama e ovário (HBOC) ou teste de mutação gBRCA1/2m negativo.
  3. Os participantes inscritos no grupo de câncer de mama triplo negativo (receptor de estrogênio (ER)-/receptor de progesterona (PR)-/receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (Her2)-), Coorte 3, devem ter um histórico familiar negativo de síndrome HBOC ou teste gBRCA1/2m negativo. Uma história familiar de HBOC é definida pela National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian guideline.

  4. Para as Coortes 1-3, 5 e 6: os participantes devem ter câncer de mama e/ou epitelial ou endometrioide de ovário, câncer peritoneal primário e/ou câncer de trompa de falópio confirmado histológica ou citologicamente no National Cancer Institute (NCI) que seja metastático ou irressecável e para os quais medidas curativas padrão não existem ou não são mais eficazes. O status ER/PR/HER2 precisa ser documentado por uma fonte externa ou no NCI. Participantes com gBRCA1/2m com histórico ou câncer de mama e ovário ativos são considerados para a Coorte 1.

     Os participantes inscritos na Coorte 5, o grupo de câncer de ovário epitelial seroso endometrioide de alto grau esporádico recorrente resistente à platina, devem ter um histórico familiar negativo de síndrome HBOC ou teste gBRCA1/2m negativo. Os participantes devem ter resistência recorrente à platina - definida como recorrência da doença por imagem dentro de 6 meses após o último recebimento de quimioterapia à base de platina. O aumento da mucina 16 (CA125) apenas não é considerado uma doença resistente à platina. Participantes com doença refratária primária à platina definida como progressão durante ou dentro de 3 meses após receber quimioterapia de primeira linha à base de platina não são elegíveis.

  5. Todos os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) maior ou igual a 20 mm com técnicas convencionais ou maior ou igual a 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral.
  6. Todos os participantes, exceto a Coorte 6, devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter a uma biópsia inicial obrigatória. Para a Coorte 5, a segunda biópsia na progressão é obrigatória para os respondedores (Resposta Parcial (PR)/Resposta Completa (CR)/Doença Estável (SD) > 4 meses.
  7. Os participantes inscritos na Coorte 6, o grupo de câncer de ovário epitelial seroso endometrioide de alto grau esporádico recorrente resistente à platina, devem ter um histórico familiar negativo de síndrome HBOC ou teste gBRCA1/2m negativo. Os participantes devem ter resistência recorrente à platina, definida como recorrência da doença por imagem dentro de 6 meses após o último recebimento de quimioterapia à base de platina. Esta coorte deve ser mensurável (definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1), mas sem doença passível de biópsia, determinada pelo investigador principal (PI) e Radiologia Intervencionista (por exemplo, massa cística anormal, doença não passível de biópsia com segurança). O aumento de CA125 apenas não é considerado uma doença resistente à platina. Participantes com doença refratária primária à platina definida como progressão durante ou dentro de 3 meses após receber quimioterapia de primeira linha à base de platina não são elegíveis.
  8. Os participantes devem ter pelo menos 4 semanas de terapia anterior (quimioterapia, terapia hormonal e radioterapia ou agentes em investigação; 6 semanas para mitomicina C).
  9. O uso de raloxifeno, denosumabe ou bisfosfonatos para saúde óssea é permitido.
  10. Não há limite para o número de terapias anteriores.
  11. Os participantes devem ter pelo menos 1 semana da última dose de medicamentos complementares ou alternativos.
  12. Os participantes que passaram por uma cirurgia de grande porte devem estar totalmente recuperados e com mais de 4 semanas de pós-operatório antes de serem incluídos no estudo.
  13. Idade maior ou igual a 18 anos.
  14. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.

  15. Os participantes devem ter função normal de órgão e medula (na ausência de transfusão 24 horas antes da dosagem) conforme definido abaixo:

      leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL

      contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL

      plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL

      hemoglobina maior ou igual a 10mg/dL

      bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X limite superior institucional do normal

      Aspartato aminotransferase (AST) Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) Transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) menor ou igual a 3 X limite superior institucional do normal

      creatinina menor ou igual a 1,5 X limite superior institucional do normal

      OU

      depuração de creatinina medida maior ou igual a 45 mL/min/1,73 m^2 para participantes com

      níveis de creatinina acima do normal institucional.

  16. O potássio (K) deve estar dentro da faixa maior ou igual a 3,6 mEq/L.
  17. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo no prazo de 7 dias antes do início do estudo.
  18. Os efeitos do inibidor de Chk1/2 (Prexasertib LY2606368) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos quatro meses após a última dose da terapia experimental. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo também devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por quatro meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
  19. Capacidade do sujeito de entender, aderir aos requisitos do protocolo e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
2. Os participantes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os participantes com metástases cerebrais diagnosticadas há mais de 1 ano antes da entrada no estudo podem ser considerados se receberam terapia esterilizante para o sistema nervoso central (SNC) (ressecção ou radiação) e estiveram livres de recorrência do SNC pelo período de 1 ano.
3. Participantes que tiveram tratamento anterior com LY2606368 ou outros inibidores de Chk
4. Participantes com problemas cardíacos graves, como insuficiência cardíaca congestiva; doença cardíaca classe III/IV da New York Heart Association; angina de peito instável; infarto do miocárdio nos últimos 3 meses; valvulopatia grave, moderada ou considerada clinicamente significativa, apesar da intervenção médica; ou arritmias sintomáticas ou refratárias à intervenção médica.
5. Participantes que corrigiram o intervalo QT (QTc) de > 470 ms em um eletrocardiograma de triagem.
6. Participantes com história prévia de síndrome serotoninérgica induzida por drogas ou história familiar de síndrome do QT longo.
7. Falta de recuperação de eventos adversos anteriores devido à terapia anterior de câncer para Grau menor ou igual a 1 (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI); exceto alopecia). Anormalidades eletrolíticas corrigidas com suplementação serão elegíveis. Os participantes com grau 2 relacionado à platina ou hipomagnesemia maior (na substituição) serão elegíveis. A neuropatia periférica estável de grau 2 persistente pode ser permitida conforme determinado caso a caso, a critério do investigador principal (PI).
8. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, sangramento gastrointestinal (GI) clinicamente significativo ou hemoptise dentro de 28 dias antes do início do estudo, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.
9. Os participantes com infecção ativa não serão elegíveis, mas poderão se tornar elegíveis assim que a infecção for resolvida e estiverem pelo menos 7 dias após o término dos antibióticos.
10. Outra malignidade invasiva anterior ou atual nos últimos 2 anos, com exceção de carcinoma cervical estágio IA tratado curativamente, ou câncer endometrial estágio IA ressecado e cânceres de pele não invasivos não melanoma. Participantes com gBRCA1/2m e câncer primário de mama ou ovário serão elegíveis para a Coorte 1.
11. Participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com LY2606368. Os participantes HIV-positivos que não estão em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) e têm contagens de grupo de diferenciação 4 (CD4) > 500 serão considerados individualmente.