En fase II enkeltarmspilotundersøgelse af Chk1/2-hæmmeren (LY2606368) i BRCA1/2-mutationsassocieret bryst- eller ovariecancer, tredobbelt negativ brystkræft, højgradig serøs ovariecancer og metastatisk kastrat-resistent prostatacancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. En dokumenteret skadelig kimlinie brystkræft 1 og brystkræft 2 mutation (gBRCA1/2m) opnået i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium, inklusive, men ikke begrænset til Myriad Genetics, enten ved multi-gen paneler eller individuel test, for Kohorte 1 deltagere forud for studieoptagelse. Deltagere med dokumenteret somatisk BRCAncer-gen (BRCA)-mutation opnået i et CLIA-certificeret laboratorium vil også blive taget i betragtning for kohorte 1. Varianter af usikker betydning (VUS) af BRCA1/2 betragtes ikke som skadelige. Deltagere med variant af usikker betydning (VUS) eller skadelig mutation i andre gener uden gBRCA1/2m kan komme i betragtning til kohorte 2 eller 3 eller 5.
  2. Deltagere, der tilmelder sig den sporadiske højgradige serøse epiteliale eller højgradige endometrioid ovariecancer gruppe, kohorte 2, skal have en negativ familiehistorie med arvelig brystovariecancer (HBOC) syndrom eller negativ gBRCA1/2m mutationstest.
  3. Deltagere, der tilmelder sig den tredobbelte negative brystkræft (østrogenreceptor (ER)-/progesteronreceptor (PR)-/human epidermal vækstfaktor receptor 2 (Her2)-) gruppe, kohorte 3, skal have en negativ familiehistorie med HBOC-syndrom, eller negativ gBRCA1/2m test. En familiehistorie med HBOC er defineret af National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetisk/Familiær Højrisikovurdering: Breast and Ovarian Guideline.

  4. For kohorter 1-3, 5 og 6: deltagere skal have bryst- og/eller epitel- eller endometrioid ovariecancer, primær peritoneal cancer og/eller æggelederkræft histologisk eller cytologisk bekræftet ved National Cancer Institute (NCI), som er metastatisk eller ikke-operabel og for hvilke standardkurative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. ER/PR/HER2-status skal dokumenteres enten af ​​en ekstern kilde eller hos NCI. Deltagere med gBRCA1/2m med historie eller aktiv bryst- og æggestokkræft kommer i betragtning til kohorte 1.

     Deltagere, der tilmelder sig kohorte 5, den tilbagevendende platin-resistente sporadiske højgradige serøse epitel- eller højkvalitets endometrioid ovariecancergruppe, skal have en negativ familiehistorie med HBOC-syndrom eller negativ gBRCA1/2m-test. Deltagerne skal have tilbagevendende platin-resistente - defineret som sygdomsgentagelse ved billeddiagnostik inden for 6 måneder efter sidste modtagelse af platinbaseret kemoterapi. Rising mucin 16 (CA125) alene betragtes ikke som platin-resistent sygdom. Deltagere med primær platinrefraktær sygdom defineret som progression under eller inden for 3 måneder efter at have modtaget førstelinjes platinbaseret kemoterapi er ikke kvalificerede.

  5. Alle deltagere skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som er større end eller lig med 20 mm med konventionelle teknikker eller større end eller lig med 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning.
  6. Alle deltagere undtagen kohorte 6 skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi, og være villige til at gennemgå en obligatorisk baseline biopsi. For kohorte 5 er den anden biopsi ved progression obligatorisk for respondenterne (delvis respons (PR)/komplet respons (CR)/stabil sygdom (SD) > 4 måneder.
  7. Deltagere, der tilmelder sig kohorte 6, den tilbagevendende platin-resistente sporadiske højgradige serøse epitel- eller højkvalitets endometrioid ovariecancergruppe, skal have en negativ familiehistorie med HBOC-syndrom eller negativ gBRCA1/2m-test. Deltagerne skal have tilbagevendende platin-resistente, defineret som sygdomsgentagelse ved billeddiagnostik inden for 6 måneder efter sidste modtagelse af platinbaseret kemoterapi. Denne kohorte bør have målbare (defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1), men uden biopsierbar sygdom, bestemt af principal investigator (PI) og interventionel radiologi (f.eks. cystisk abnorm masse, ikke sikkert biopsierbar sygdom). Kun stigende CA125 betragtes ikke som platin-resistent sygdom. Deltagere med primær platinrefraktær sygdom defineret som progression under eller inden for 3 måneder efter at have modtaget førstelinjes platinbaseret kemoterapi er ikke kvalificerede.
  8. Deltagerne skal være mindst 4 uger fra tidligere behandling (kemoterapi, hormonbehandling og strålebehandling eller forsøgsmidler; 6 uger for mitomycin C).
  9. Brugen af ​​raloxifen, denosumab eller bisfosfonater til knoglesundhed er tilladt.
  10. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger.
  11. Deltagerne skal være mindst 1 uge fra den sidste dosis af komplementær eller alternativ medicin.
  12. Deltagere, der har gennemgået en større operation, skal være fuldt restituerede og mere end eller lig med 4 uger efter operationen, før de indskrives til studiet.
  13. Alder større end eller lig med 18 år.
  14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 2.

  15. Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion (i fravær af transfusion 24 timer før dosering) som defineret nedenfor:

      leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL

      absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL

      blodplader større end eller lig med 100.000/mcL

      hæmoglobin større end eller lig med 10 mg/dL

      total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 X institutionel øvre normalgrænse

      Aspartat aminotransferase (AST) Serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) Serum glutamin pyrodrueve transaminase (SGPT) mindre end eller lig med 3 X institutionel øvre normalgrænse

      kreatinin mindre end eller lig med 1,5 X institutionel øvre normalgrænse

      ELLER

      målt kreatininclearance større end eller lig med 45 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med

      kreatininniveauer over institutionelle normale.

  16. Kalium (K) bør være inden for området større end eller lig med 3,6 mEq/L.
  17. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før studiets start.
  18. Virkningerne af Chk1/2-hæmmer (Prexasertib LY2606368) på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale indvillige i at bruge passende prævention før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst fire måneder efter den sidste dosis af eksperimentel terapi. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal også acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  19. Evne til at forstå, overholde protokolkrav og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
2. Deltagere med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere med hjernemetastaser diagnosticeret mere end 1 år før studiestart kan overvejes, hvis de modtog steriliserende terapi til centralnervesystemet (CNS) (resektion eller stråling) og har været CNS-gentagelsesfri i den 1-årige periode.
3. Deltagere, der tidligere har været i behandling med LY2606368 eller andre Chk-hæmmere
4. Deltagere med en alvorlig hjertelidelse, såsom kongestiv hjertesvigt; New York Heart Association klasse III/IV hjertesygdom; ustabil angina pectoris; myokardieinfarkt inden for de sidste 3 måneder; valvulopati, der er svær, moderat eller anses for klinisk signifikant på trods af medicinsk indgriben; eller arytmier, der er symptomatiske eller refraktære over for medicinsk intervention.
5. Deltagere, der har korrigeret QT-interval (QTc)-interval på > 470 msek på et screening-elektrokardiogram.
6. Deltagere med en tidligere historie med lægemiddelinduceret serotoninsyndrom eller en familiehistorie med lang QT-syndrom.
7. Manglende genopretning af tidligere uønskede hændelser på grund af tidligere kræftbehandling til Grade mindre end eller lig med 1 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); undtagen alopeci). Elektrolytabnormiteter, der korrigeres med tilskud, vil være berettigede. Deltagere med platinrelateret grad 2 eller højere hypomagnesæmi (ved udskiftning) vil være berettigede. Stabil persisterende grad 2 perifer neuropati kan tillades som bestemt fra sag til sag efter principal investigator (PI) skøn.
8. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning eller hæmoptyse inden for 28 dage før studiets start, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
9. Deltagere med aktiv infektion vil ikke være berettiget, men kan blive berettiget, når infektionen er forsvundet, og de er mindst 7 dage fra afslutningen af ​​antibiotika.
10. En anden tidligere eller aktuel invasiv malignitet inden for de sidste 2 år, med undtagelse af kurativt behandlet stadium IA livmoderhalskræft, eller resekeret stadium IA endometriecancer og ikke-invasiv non-melanom hudcancer. Deltagere med gBRCA1/2m og primær bryst- eller ovariecancer vil være berettiget til kohorte 1.
11. Human immundefektvirus (HIV)-positive deltagere på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med LY2606368. HIV-positive deltagere, som ikke er i højaktiv antiretroviral terapi (HAART) og har cluster of differentiation 4 (CD4)-tal > 500, vil blive vurderet på individuel basis.