En fas II enarmspilotstudie av Chk1/2-hämmaren (LY2606368) i BRCA1/2-mutationsassocierad bröst- eller äggstockscancer, trippelnegativ bröstcancer, höggradig serös ovariecancer och metastaserad kastratresistent prostatacancer

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. En dokumenterad skadlig bröstcancer 1 och bröstcancer 2 mutation (gBRCA1/2m) erhållen i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium, inklusive men inte begränsat till Myriad Genetics, antingen genom multi-genpaneler eller individuella tester, för Kohort 1 deltagare före studieinskrivning. Deltagare med dokumenterad somatisk BRCA-genmutation (BRCA) erhållen i ett CLIA-certifierat laboratorium kommer också att övervägas för kohort 1. Varianter av osäker signifikans (VUS) av BRCA1/2 anses inte vara skadliga. Deltagare med variant av osäker signifikans (VUS) eller skadlig mutation i andra gener utan gBRCA1/2m kan övervägas för kohort 2 eller 3 eller 5.
  2. Deltagare som registrerar sig i den sporadiska höggradiga serösa epiteliala eller höggradiga endometrioidäggstockscancergruppen, Kohort 2, måste ha en negativ familjehistoria av ärftligt bröstovariecancersyndrom (HBOC) eller negativt gBRCA1/2m-mutationstest.
  3. Deltagare som registrerar sig i gruppen trippelnegativ bröstcancer (östrogenreceptor (ER)-/progesteronreceptor (PR)-/human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (Her2)-), kohort 3, måste ha en negativ familjehistoria av HBOC-syndrom, eller negativt gBRCA1/2m test. En familjehistoria av HBOC definieras av National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetisk/Familiär högriskbedömning: Breast and Ovarian guideline.

  4. För kohorter 1-3, 5 och 6: deltagare måste ha bröst- och/eller epitel- eller endometrioid äggstockscancer, primär peritonealcancer och/eller äggledarcancer histologiskt eller cytologiskt bekräftad vid National Cancer Institute (NCI) som är metastaserad eller ej opererbar och för vilka vanliga kurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva. ER/PR/HER2-status måste dokumenteras antingen av en extern källa eller hos NCI. Deltagare med gBRCA1/2m med historia av eller aktiv bröst- och äggstockscancer övervägs för kohort 1.

     Deltagare som registrerar sig i Cohort 5, den återkommande platinaresistenta sporadiska höggradiga serösa epiteliala eller höggradiga endometrioida äggstockscancergruppen, måste ha en negativ familjehistoria av HBOC-syndrom eller negativt gBRCA1/2m-test. Deltagarna ska ha återkommande platinaresistenta - definierat som sjukdomsåterfall genom bildbehandling inom 6 månader efter det senaste mottagandet av platinabaserad kemoterapi. Enbart stigande mucin 16 (CA125) anses inte vara platinaresistent sjukdom. Deltagare med primär platinarefraktär sjukdom definierad som progression under eller inom 3 månader efter att ha fått första linjens platinabaserad kemoterapi är inte berättigade.

  5. Alla deltagare måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som är större än eller lika med 20 mm med konventionella tekniker eller som är större än eller lika med 10 mm med spiral datortomografi (CT) scan.
  6. Alla deltagare utom kohort 6 måste ha minst en lesion som anses säker för biopsi och vara villiga att genomgå en obligatorisk baslinjebiopsi. För kohort 5 är den andra biopsi vid progression obligatorisk för de som svarar (Partial Response (PR)/Complete Response (CR)/Stabil sjukdom (SD) > 4 månader.
  7. Deltagare som registrerar sig i kohort 6, den återkommande platinaresistenta sporadiska höggradiga serösa epiteliala eller höggradiga endometrioida äggstockscancergruppen, måste ha en negativ familjehistoria av HBOC-syndrom eller negativt gBRCA1/2m-test. Deltagarna bör ha återkommande platinaresistent, definierat som sjukdomsåterfall genom bildbehandling inom 6 månader efter det senaste mottagandet av platinabaserad kemoterapi. Denna kohort bör ha mätbar (definierad av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1) men utan biopsierbar sjukdom, bestämt av huvudprövare (PI) och Interventional Radiology (t.ex. cystisk onormal massa, inte säkert biopsierbar sjukdom). Enbart stigande CA125 anses inte vara platinaresistent sjukdom. Deltagare med primär platinarefraktär sjukdom definierad som progression under eller inom 3 månader efter att ha fått första linjens platinabaserad kemoterapi är inte berättigade.
  8. Deltagarna måste vara minst 4 veckor från tidigare behandling (kemoterapi, hormonbehandling och strålbehandling, eller prövningsmedel; 6 veckor för mitomycin C).
  9. Användning av raloxifen, denosumab eller bisfosfonater för benhälsa är tillåten.
  10. Det finns ingen begränsning på antalet tidigare terapier.
  11. Deltagarna måste vara minst 1 vecka från den sista dosen av kompletterande eller alternativa läkemedel.
  12. Deltagare som har genomgått en större operation måste vara helt återställda och mer än eller lika med 4 veckor efter operationen innan de registreras för studien.
  13. Ålder högre än eller lika med 18 år.
  14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med 2.

  15. Deltagarna måste ha normal organ- och märgfunktion (i avsaknad av transfusion 24 timmar före dosering) enligt definitionen nedan:

      leukocyter större än eller lika med 3 000/mcL

      absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL

      blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL

      hemoglobin högre än eller lika med 10 mg/dL

      totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 X institutionell övre normalgräns

      Aspartataminotransferas (AST) Serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) Serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) mindre än eller lika med 3 X institutionell övre normalgräns

      kreatinin mindre än eller lika med 1,5 X institutionell övre normalgräns

      ELLER

      uppmätt kreatininclearance större än eller lika med 45 ml/min/1,73 m^2 för deltagare med

      kreatininnivåer över institutionellt normala.

  16. Kalium (K) bör ligga inom intervallet större än eller lika med 3,6 mekv/l.
  17. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiens start.
  18. Effekterna av Chk1/2-hämmare (Prexasertib LY2606368) på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste alla försökspersoner med reproduktionspotential gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under hela studiedeltagandet och under minst fyra månader efter den sista dosen av experimentell terapi. Alla försökspersoner med reproduktionspotential måste också gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och under fyra månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
  19. Förmåga att förstå, följa protokollkrav och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
2. Deltagare med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Deltagare med hjärnmetastaser som diagnostiserats mer än 1 år före studiestart kan övervägas om de fått steriliseringsbehandling till det centrala nervsystemet (CNS) (resektion eller strålning) och har varit CNS-recidivfria under 1-årsperioden.
3. Deltagare som tidigare har haft behandling med LY2606368 eller andra Chk-hämmare
4. Deltagare med ett allvarligt hjärttillstånd, såsom kongestiv hjärtsvikt; New York Heart Association klass III/IV hjärtsjukdom; instabil angina pectoris; hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna; valvulopati som är svår, måttlig eller anses kliniskt signifikant trots medicinsk intervention; eller arytmier som är symtomatiska eller motståndskraftiga mot medicinsk intervention.
5. Deltagare som har korrigerat QT-intervall (QTc)-intervall på > 470 msek på ett screening-elektrokardiogram.
6. Deltagare med en tidigare historia av läkemedelsinducerat serotonergt syndrom, eller en familjehistoria med långt QT-syndrom.
7. Bristande återhämtning av tidigare biverkningar på grund av tidigare cancerbehandling till Grad mindre än eller lika med 1 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), förutom alopeci). Elektrolytavvikelser som korrigeras med tillskott kommer att vara berättigade. Deltagare med platinarelaterad grad 2 eller högre hypomagnesemi (vid ersättning) kommer att vara berättigade. Stabil persisterande grad 2 perifer neuropati kan tillåtas enligt bedömning från fall till fall enligt huvudforskarens (PI) beslut.
8. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, kliniskt signifikant gastrointestinal (GI) blödning eller hemoptys inom 28 dagar före studiens början, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
9. Deltagare med aktiv infektion kommer inte att vara berättigade men kan bli berättigade när infektionen har löst sig och de är minst 7 dagar efter avslutad antibiotikabehandling.
10. En annan tidigare eller pågående invasiv malignitet under de senaste 2 åren, med undantag för kurativt behandlat stadium IA livmoderhalscancer, eller resekerat stadium IA endometriecancer, och icke-invasiv icke-melanom hudcancer. Deltagare med gBRCA1/2m och primär bröst- eller äggstockscancer kommer att vara berättigade till Cohort 1.
11. Humant immunbristvirus (HIV)-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med LY2606368. HIV-positiva deltagare som inte går på högaktiv antiretroviral terapi (HAART) och har kluster av differentiering 4 (CD4) > 500 kommer att övervägas på individuell basis.