Een fase II-pilootstudie met één arm van de Chk1/2-remmer (LY2606368) bij BRCA1/2-mutatie-geassocieerde borst- of eierstokkanker, triple-negatieve borstkanker, hooggradige sereuze eierstokkanker en gemetastaseerde castraatresistente prostaatkanker

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Een gedocumenteerde schadelijke kiembaan-borstkanker 1- en borstkanker 2-mutatie (gBRCA1/2m) verkregen in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium, inclusief maar niet beperkt tot Myriad Genetics, hetzij door multi-genpanels of individuele testen, voor Cohort 1 deelnemers voorafgaand aan studie-inschrijving. Deelnemers met gedocumenteerde mutatie in het somatische borstkankergen (BRCA) verkregen in een CLIA-gecertificeerd laboratorium komen ook in aanmerking voor cohort 1. Varianten van onzekere significantie (VUS) van BRCA1/2 worden niet als schadelijk beschouwd. Deelnemers met een variant van onzekere significantie (VUS) of een schadelijke mutatie in andere genen zonder gBRCA1/2m kunnen worden overwogen voor cohort 2, 3 of 5.
  2. Deelnemers die zich inschrijven in de sporadische groep met hooggradig sereus epitheel of hooggradig endometrioïde eierstokkanker, cohort 2, moeten een negatieve familiegeschiedenis hebben van erfelijk borst-ovariumcarcinoom (HBOC)-syndroom, of een negatieve gBRCA1/2m-mutatietest.
  3. Deelnemers die deelnemen aan de triple negatieve borstkanker (oestrogeenreceptor (ER)-/progesteronreceptor (PR)-/menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (Her2)-) groep, cohort 3, moeten een negatieve familiegeschiedenis van het HBOC-syndroom hebben, of negatieve gBRCA1/2m-test. Een familiegeschiedenis van HBOC wordt gedefinieerd door de National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian richtlijn.

  4. Voor cohorten 1-3, 5 en 6: deelnemers moeten borst- en/of epitheliale of endometrioïde eierstokkanker, primaire peritoneale kanker en/of eileiderkanker hebben, histologisch of cytologisch bevestigd door het National Cancer Institute (NCI), die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet meer effectief zijn. De ER/PR/HER2-status moet worden gedocumenteerd door een externe bron of bij NCI. Deelnemers met gBRCA1/2m met een voorgeschiedenis van of actieve borst- en eierstokkanker komen in aanmerking voor cohort 1.

     Deelnemers die zich inschrijven voor cohort 5, de groep met recidiverende platina-resistente sporadische hooggradige sereuze epitheliale of hooggradige endometrioïde eierstokkanker, moeten een negatieve familiegeschiedenis van het HBOC-syndroom of een negatieve gBRCA1/2m-test hebben. Deelnemers moeten recidiverend platina-resistent zijn - gedefinieerd als recidief van de ziekte door middel van beeldvorming binnen 6 maanden na de laatste ontvangst van op platina gebaseerde chemotherapie. Rising mucin 16 (CA125) alleen wordt niet beschouwd als platina-resistente ziekte. Deelnemers met primaire platina-refractaire ziekte gedefinieerd als progressie tijdens of binnen 3 maanden na het ontvangen van eerstelijns chemotherapie op basis van platina komen niet in aanmerking.

  5. Alle deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) groter dan of gelijk aan 20 mm met conventionele technieken of als groter dan of gelijk aan 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan.
  6. Alle deelnemers behalve cohort 6 moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om een ​​verplichte baselinebiopsie te ondergaan. Voor Cohort 5 is de tweede biopsie bij progressie verplicht voor de responders (Partial Response (PR)/Complete Response (CR)/Stable Disease (SD) > 4 maanden.
  7. Deelnemers die zich inschrijven in cohort 6, de groep met recidiverende platina-resistente sporadische hooggradige sereuze epitheliale of hooggradige endometrioïde eierstokkankergroep, moeten een negatieve familiegeschiedenis van het HBOC-syndroom of een negatieve gBRCA1/2m-test hebben. Deelnemers moeten recidiverend platina-resistent zijn, gedefinieerd als ziekterecidief door middel van beeldvorming binnen 6 maanden na de laatste ontvangst van op platina gebaseerde chemotherapie. Dit cohort moet meetbare (gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1) maar zonder biopsiebare ziekte hebben, bepaald door hoofdonderzoeker (PI) en interventionele radiologie (bijv. cystische abnormale massa, niet veilig biopsiebare ziekte). Stijgende CA125 alleen wordt niet beschouwd als platina-resistente ziekte. Deelnemers met primaire platina-refractaire ziekte gedefinieerd als progressie tijdens of binnen 3 maanden na het ontvangen van eerstelijns chemotherapie op basis van platina komen niet in aanmerking.
  8. Deelnemers moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van eerdere therapie (chemotherapie, hormonale therapie en bestralingstherapie, of onderzoeksgeneesmiddelen; 6 weken voor mitomycine C).
  9. Het gebruik van raloxifeen, denosumab of bisfosfonaten voor botgezondheid is toegestaan.
  10. Er is geen limiet op het aantal eerdere therapieën.
  11. Deelnemers moeten minimaal 1 week verwijderd zijn van de laatste dosis aanvullende of alternatieve medicatie.
  12. Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan, moeten volledig hersteld zijn en meer dan of gelijk aan 4 weken postoperatief voordat ze zich inschrijven voor de studie.
  13. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
  14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2.

  15. Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben (bij afwezigheid van transfusie 24 uur voorafgaand aan de dosering), zoals hieronder gedefinieerd:

      leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl

      absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl

      bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl

      hemoglobine hoger dan of gelijk aan 10 mg/dL

      totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens van normaal

      Aspartaataminotransferase (AST) Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/alanineaminotransferase (ALT) Serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) minder dan of gelijk aan 3 x de institutionele bovengrens van normaal

      creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens van normaal

      OF

      gemeten creatinineklaring groter dan of gelijk aan 45 ml/min/1,73 m^2 voor deelnemers met

      creatininewaarden boven institutioneel normaal.

  16. Kalium (K) moet binnen het bereik van meer dan of gelijk aan 3,6 mEq/L liggen.
  17. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van het onderzoek een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
  18. De effecten van Chk1/2-remmer (Prexasertib LY2606368) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten alle reproductieve proefpersonen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste vier maanden na de laatste dosis experimentele therapie. Alle reproductieve proefpersonen moeten er ook mee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende vier maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
  19. Het vermogen van de proefpersoon om de protocolvereisten te begrijpen, na te leven en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
2. Deelnemers met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Deelnemers met hersenmetastasen die meer dan 1 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie zijn gediagnosticeerd, kunnen worden overwogen als ze een sterilisatietherapie voor het centrale zenuwstelsel (CZS) (resectie of bestraling) hebben gekregen en CZS-recidiefvrij zijn geweest gedurende de periode van 1 jaar.
3. Deelnemers die eerder zijn behandeld met LY2606368 of andere Chk-remmers
4. Deelnemers met een ernstige hartaandoening, zoals congestief hartfalen; New York Heart Association Klasse III/IV hartziekte; instabiele angina pectoris; myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden; valvulopathie die ondanks medische tussenkomst ernstig of matig is of klinisch significant wordt geacht; of aritmieën die symptomatisch of refractair zijn voor medische interventie.
5. Deelnemers met een gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval van > 470 msec op een screening-elektrocardiogram.
6. Deelnemers met een voorgeschiedenis van door drugs geïnduceerd serotoninesyndroom of een familiegeschiedenis van het lange-QT-syndroom.
7. Gebrek aan herstel van eerdere bijwerkingen als gevolg van eerdere kankertherapie tot graad lager dan of gelijk aan 1 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); behalve alopecia). Elektrolytenafwijkingen die met suppletie worden gecorrigeerd, komen in aanmerking. Deelnemers met platinagerelateerde hypomagnesiëmie graad 2 of hoger (bij vervanging) komen in aanmerking. Stabiele persistente graad 2 perifere neuropathie kan worden toegestaan, zoals per geval bepaald naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI).
8. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, klinisch significante gastro-intestinale (GI) bloedingen of bloedspuwing binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen beperking van de naleving van de studievereisten.
9. Deelnemers met een actieve infectie komen niet in aanmerking, maar kunnen wel in aanmerking komen zodra de infectie is verdwenen en er ten minste 7 dagen zijn verstreken na voltooiing van de antibiotica.
10. Een andere eerdere of huidige invasieve maligniteit in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van curatief behandeld stadium IA cervicaal carcinoom, of gereseceerd stadium IA endometriumkanker, en niet-invasieve niet-melanoom huidkankers. Deelnemers met gBRCA1/2m en primaire borst- of eierstokkanker komen in aanmerking voor cohort 1.
11. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met LY2606368. Hiv-positieve deelnemers die geen zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) volgen en een cluster van differentiatie 4 (CD4)-tellingen > 500 hebben, zullen op individuele basis worden overwogen.