Независимая экспериментальная фаза II экспериментального исследования ингибитора Chk1/2 (LY2606368) при раке молочной железы или яичников, связанном с мутацией BRCA1/2, тройном отрицательном раке молочной железы, высокозлокачественном серозном раке яичников и метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Документально подтвержденная вредная мутация зародышевого рака молочной железы 1 и рака молочной железы 2 (gBRCA1/2m), полученная в сертифицированной лаборатории по улучшению клинических лабораторий (CLIA), включая, помимо прочего, Myriad Genetics, либо с помощью мультигенных панелей, либо с помощью индивидуального тестирования, для Участники когорты 1 до включения в исследование. Участники с задокументированной мутацией соматического гена BReast CAncer (BRCA), полученной в лаборатории, сертифицированной CLIA, также будут рассматриваться для когорты 1. Варианты неопределенной значимости (VUS) BRCA1/2 не считаются вредными. Участники с вариантом неопределенной значимости (VUS) или вредной мутацией в других генах без gBRCA1/2m могут быть включены в когорту 2, 3 или 5.
  2. Участники, зачисленные в группу спорадического серозно-эпителиального или эндометриоидного рака яичников высокой степени злокачественности, Когорта 2, должны иметь отрицательный семейный анамнез синдрома наследственного рака молочной железы (HBOC) или отрицательный тест на мутацию gBRCA1/2m.
  3. Участники, зачисленные в группу с тройным отрицательным раком молочной железы (рецептор эстрогена (ER) - / рецептор прогестерона (PR) - / рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (Her2) -), когорта 3, должны иметь отрицательный семейный анамнез синдрома HBOC, или отрицательный тест gBRCA1/2m. Семейный анамнез HBOC определяется Национальной комплексной онкологической сетью® ​​(NCCN®) «Генетическая/семейная оценка высокого риска: руководство по груди и яичникам».

  4. Для когорт 1–3, 5 и 6: у участников должен быть рак молочной железы и/или эпителиальный или эндометриоидный рак яичников, первичный рак брюшины и/или рак маточной трубы, гистологически или цитологически подтвержденный в Национальном институте рака (NCI), который является метастатическим или нерезектабельным. и для которых стандартные лечебные меры не существуют или уже не эффективны. Статус ER/PR/HER2 должен быть задокументирован либо внешним источником, либо в NCI. Участники с gBRCA1 / 2m с историей или активным раком молочной железы и яичников рассматриваются для когорты 1.

     Участники, зачисленные в когорту 5, группу с рецидивирующим резистентным к платине спорадическим серозно-эпителиальным раком яичников высокой степени или высокой степенью эндометриоидного рака яичников, должны иметь отрицательный семейный анамнез синдрома HBOC или отрицательный тест gBRCA1/2m. У участников должна быть рецидивирующая резистентность к препаратам платины, определяемая как рецидив заболевания с помощью визуализации в течение 6 месяцев после последнего получения химиотерапии на основе препаратов платины. Повышение только муцина 16 (CA125) не считается заболеванием, устойчивым к платине. Участники с первичным резистентным к платине заболеванием, определяемым как прогрессирование во время или в течение 3 месяцев после химиотерапии первой линии на основе платины, не имеют права.

  5. У всех участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений), превышающий или равный 20 мм с обычными методами или больше или равно 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ).
  6. Все участники, кроме когорты 6, должны иметь по крайней мере одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и быть готовыми пройти обязательную исходную биопсию. Для когорты 5 вторая биопсия при прогрессировании является обязательной для ответивших на лечение (частичный ответ (PR)/полный ответ (CR)/стабильное заболевание (SD) > 4 месяцев).
  7. Участники, зачисленные в когорту 6, группу с рецидивирующим резистентным к платине спорадическим серозно-эпителиальным раком яичников высокой степени или высокой степенью эндометриоидного рака яичников, должны иметь отрицательный семейный анамнез синдрома HBOC или отрицательный тест gBRCA1/2m. У участников должна быть рецидивирующая резистентность к платине, определяемая как рецидив заболевания с помощью визуализации в течение 6 месяцев после последнего получения химиотерапии на основе платины. Эта когорта должна иметь поддающиеся измерению (определенные Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1), но без заболевания, поддающегося биопсии, определяемого главным исследователем (PI) и интервенционной радиологией (например, кистозная аномальная масса, заболевание, не поддающееся безопасной биопсии). Повышение только СА125 не считается заболеванием, устойчивым к платине. Участники с первичным резистентным к платине заболеванием, определяемым как прогрессирование во время или в течение 3 месяцев после химиотерапии первой линии на основе платины, не имеют права.
  8. Участникам должно быть не менее 4 недель после предыдущей терапии (химиотерапия, гормональная терапия и лучевая терапия или исследуемые агенты; 6 недель для митомицина С).
  9. Разрешено использование ралоксифена, деносумаба или бисфосфонатов для здоровья костей.
  10. Количество предшествующих терапий не ограничено.
  11. Участникам должно быть не менее 1 недели после последней дозы дополнительных или альтернативных лекарств.
  12. Участники, перенесшие серьезную операцию, должны полностью восстановиться и пройти не менее 4 недель после операции до включения в исследование.
  13. Возраст больше или равен 18 годам.
  14. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2.

  15. Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга (при отсутствии переливания крови за 24 часа до введения дозы), как определено ниже:

      лейкоциты больше или равны 3000/мкл

      абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл

      тромбоциты больше или равны 100 000/мкл

      гемоглобин больше или равен 10 мг/дл

      общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы

      Аспартатаминотрансфераза (АСТ) Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) меньше или равна 3-кратному установленному верхнему пределу нормы

      креатинин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы

      ИЛИ

      измеренный клиренс креатинина больше или равен 45 мл/мин/1,73 m^2 для участников с

      уровень креатинина выше установленной нормы.

  16. Калий (K) должен быть в диапазоне больше или равном 3,6 мЭкв/л.
  17. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала исследования.
  18. Влияние ингибитора Chk1/2 (Prexasertib LY2606368) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине все субъекты с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум четырех месяцев после последней дозы экспериментальной терапии. Все субъекты с репродуктивным потенциалом также должны дать согласие на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  19. Способность субъекта понимать, соблюдать требования протокола и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
2. Участники с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Участники с метастазами в головной мозг, диагностированные более чем за 1 год до включения в исследование, могут быть рассмотрены, если они получили стерилизующую терапию центральной нервной системы (ЦНС) (резекция или облучение) и не имели рецидивов ЦНС в течение 1-летнего периода.
3. Участники, ранее получавшие лечение LY2606368 или другими ингибиторами Chk
4. Участники с серьезными сердечными заболеваниями, такими как застойная сердечная недостаточность; болезнь сердца III/IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев; вальвулопатия, которая является тяжелой, умеренной или считается клинически значимой, несмотря на медицинское вмешательство; или аритмии, которые являются симптоматическими или рефрактерными к медицинскому вмешательству.
5. Участники, у которых скорректированный интервал QT (QTc) составляет > 470 мс на скрининговой электрокардиограмме.
6. Участники с предшествующей историей лекарственно-индуцированного серотонинового синдрома или семейной историей синдрома удлиненного интервала QT.
7. Отсутствие выздоровления от предшествующих нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии до степени менее или равной 1 (Национальный институт рака (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); за исключением алопеции). Электролитные аномалии, которые корректируются с помощью добавок, будут иметь право на участие. Участники с связанной с платиной гипомагниемией 2 степени или выше (при замещении) будут иметь право на участие. Стабильная персистирующая периферическая невропатия 2 степени может быть разрешена в зависимости от конкретного случая по усмотрению главного исследователя (PI).
8. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, клинически значимое желудочно-кишечное (ЖК) кровотечение или кровохарканье в течение 28 дней до начала исследования, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
9. Участники с активной инфекцией не будут иметь право на участие, но могут получить право на участие после того, как инфекция разрешится и пройдет не менее 7 дней после завершения курса лечения антибиотиками.
10. Другое предшествовавшее или текущее инвазивное злокачественное новообразование в течение последних 2 лет, за исключением карциномы шейки матки стадии IA, подвергшейся радикальному лечению, или резецированного рака эндометрия стадии IA, а также неинвазивного немеланомного рака кожи. Участники с gBRCA1/2m и первичным раком молочной железы или яичников будут иметь право на участие в когорте 1.
11. Участники с положительной реакцией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с LY2606368. ВИЧ-положительные участники, не получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и имеющие кластер дифференцировки 4 (CD4) > 500, будут рассматриваться на индивидуальной основе.