Jednoramienne badanie pilotażowe fazy II inhibitora Chk1/2 (LY2606368) w raku piersi lub jajnika związanym z mutacją BRCA1/2, potrójnie ujemnym raku piersi, surowiczym raku jajnika o wysokim stopniu złośliwości i opornym na kastrację raku prostaty z przerzutami

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Udokumentowana szkodliwa mutacja 1 i 2 raka piersi w linii zarodkowej (gBRCA1/2m) uzyskana w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA), w tym między innymi Myriad Genetics, za pomocą paneli wielogenowych lub testów indywidualnych, dla Kohorta 1 uczestników przed włączeniem do badania. Uczestnicy z udokumentowaną somatyczną mutacją genu BReast CAncer (BRCA) uzyskaną w laboratorium posiadającym certyfikat CLIA również zostaną uwzględnieni w kohorcie 1. Warianty BRCA1/2 o niepewnym znaczeniu (VUS) nie są uważane za szkodliwe. Uczestnicy z wariantem o niepewnym znaczeniu (VUS) lub szkodliwą mutacją w innych genach bez gBRCA1/2m mogą być brani pod uwagę w Kohorcie 2, 3 lub 5.
  2. Uczestniczki zakwalifikowane do grupy sporadycznego raka nabłonka surowiczego o wysokim stopniu złośliwości lub endometrioidalnego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości, Kohorta 2, muszą mieć ujemny wywiad rodzinny w kierunku zespołu dziedzicznego raka piersi jajnika (HBOC) lub ujemny wynik testu mutacji gBRCA1/2m.
  3. Uczestniczki włączane do grupy potrójnie ujemnego raka piersi (receptor estrogenowy (ER)/receptor progesteronowy (PR)/receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (Her2)-), kohorta 3, muszą mieć ujemny wywiad rodzinny w kierunku zespołu HBOC lub negatywny test gBRCA1/2m. Historia rodzinna HBOC jest zdefiniowana przez National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Guideline.

  4. Dla kohort 1-3, 5 i 6: uczestnicy muszą mieć raka piersi i/lub raka nabłonkowego lub endometrioidalnego jajnika, pierwotnego raka otrzewnej i/lub raka jajowodu potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie w National Cancer Institute (NCI), który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla których standardowe środki lecznicze nie istnieją lub nie są już skuteczne. Status ER/PR/HER2 musi być udokumentowany przez zewnętrzne źródło lub w NCI. Uczestnicy z gBRCA1/2m z wywiadem lub czynnym rakiem piersi i jajnika są brani pod uwagę w Kohorcie 1.

     Uczestniczki włączane do Kohorty 5, grupy chorych na nawrotowego, platynoopornego, sporadycznego raka surowiczego nabłonka surowiczego lub endometrioidalnego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości, muszą mieć ujemny wywiad rodzinny w kierunku zespołu HBOC lub ujemny wynik testu gBRCA1/2m. Uczestnicy powinni mieć nawracającą platynooporność – zdefiniowaną jako nawrót choroby w badaniu obrazowym w ciągu 6 miesięcy od ostatniego otrzymania chemioterapii opartej na platynie. Tylko rosnąca mucyna 16 (CA125) nie jest uważana za chorobę oporną na platynę. Uczestnicy z pierwotną chorobą oporną na platynę, zdefiniowaną jako progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy po otrzymaniu pierwszej linii chemioterapii opartej na platynie, nie kwalifikują się.

  5. Wszyscy uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótka oś dla zmian węzłowych) większa lub równa 20 mm z technikami konwencjonalnymi lub większym lub równym 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT).
  6. Wszyscy uczestnicy z wyjątkiem Kohorty 6 muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być gotowi do poddania się obowiązkowej podstawowej biopsji. W przypadku Kohorty 5 druga biopsja w momencie progresji jest obowiązkowa dla osób reagujących na leczenie (odpowiedź częściowa (PR)/odpowiedź całkowita (CR)/choroba stabilna (SD) > 4 miesiące.
  7. Uczestniczki włączane do Kohorty 6, grupy z nawracającymi, sporadycznymi rakami surowiczy nabłonka surowiczego o wysokim stopniu złośliwości lub endometrioidalnym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości, muszą mieć ujemny wywiad rodzinny w kierunku zespołu HBOC lub ujemny wynik testu gBRCA1/2m. Uczestnicy powinni mieć nawracającą platynooporność, zdefiniowaną jako nawrót choroby w badaniu obrazowym w ciągu 6 miesięcy od ostatniego otrzymania chemioterapii opartej na platynie. Ta kohorta powinna mieć mierzalne (zdefiniowane w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1), ale bez choroby podlegającej biopsji, określonej przez głównego badacza (PI) i radiologię interwencyjną (np. nieprawidłowa masa torbielowata, choroba niepodlegająca bezpiecznej biopsji). Tylko wzrost CA125 nie jest uważany za chorobę oporną na platynę. Uczestnicy z pierwotną chorobą oporną na platynę, zdefiniowaną jako progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy po otrzymaniu pierwszej linii chemioterapii opartej na platynie, nie kwalifikują się.
  8. Uczestnicy muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od poprzedniej terapii (chemioterapii, terapii hormonalnej i radioterapii lub leków eksperymentalnych; 6 tygodni dla mitomycyny C).
  9. Dozwolone jest stosowanie raloksyfenu, denosumabu lub bisfosfonianów dla zdrowia kości.
  10. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii.
  11. Uczestnicy muszą mieć co najmniej 1 tydzień od ostatniej dawki leków uzupełniających lub alternatywnych.
  12. Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację, muszą być w pełni wyzdrowieni i mieć co najmniej 4 tygodnie po operacji przed włączeniem do badania.
  13. Wiek większy lub równy 18 lat.
  14. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 2.

  15. Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku (w przypadku braku transfuzji 24 godziny przed podaniem dawki), zgodnie z poniższą definicją:

      leukocyty większe lub równe 3000/ml

      bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml

      liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL

      stężenie hemoglobiny większe lub równe 10 mg/dl

      bilirubina całkowita jest mniejsza lub równa 1,5 X górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce

      Aminotransferaza asparaginianowa (AST) Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy Transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy mniejsza lub równa 3-krotnie górna granica normy

      kreatynina mniejsza lub równa 1,5-krotności ustalonej górnej granicy normy

      LUB

      zmierzony klirens kreatyniny większy lub równy 45 ml/min/1,73 m^2 dla uczestników z

      poziom kreatyniny powyżej normy w placówce.

  16. Potas (K) powinien mieścić się w zakresie większym lub równym 3,6 mEq/L.
  17. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
  18. Wpływ inhibitora Chk1/2 (Prexasertib LY2606368) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki eksperymentalnej terapii. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą również wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  19. Zdolność podmiotu do zrozumienia, przestrzegania wymagań protokołu oraz gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
2. Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Uczestników, u których przerzuty do mózgu zdiagnozowano wcześniej niż 1 rok przed włączeniem do badania, można wziąć pod uwagę, jeśli otrzymali terapię sterylizującą ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (resekcja lub radioterapia) i nie mieli nawrotów OUN przez okres 1 roku.
3. Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni LY2606368 lub innymi inhibitorami Chk
4. Uczestnicy z poważnymi chorobami serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca; choroba serca klasy III/IV według New York Heart Association; niestabilna dusznica bolesna; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy; walwulopatia, która jest ciężka, umiarkowana lub uznana za istotną klinicznie pomimo interwencji medycznej; lub arytmie, które są objawowe lub oporne na interwencję medyczną.
5. Uczestnicy, u których skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms na elektrokardiogramie przesiewowym.
6. Uczestnicy z wcześniejszą historią polekowego zespołu serotoninowego lub rodzinną historią zespołu długiego QT.
7. Brak cofnięcia się wcześniejszych zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do stopnia mniejszego lub równego 1 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); z wyjątkiem łysienia). Kwalifikują się nieprawidłowości elektrolitowe, które są korygowane za pomocą suplementacji. Kwalifikują się uczestnicy z hipomagnezemią związaną z platyną stopnia 2 lub wyższym (w przypadku wymiany). Stabilna, przetrwała neuropatia obwodowa stopnia 2. może być dopuszczona na podstawie indywidualnych ustaleń według uznania głównego badacza (PI).
8. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca, klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego lub krwioplucie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów.
9. Uczestnicy z aktywną infekcją nie będą się kwalifikować, ale mogą się kwalifikować po ustąpieniu infekcji i upłynięciu co najmniej 7 dni od zakończenia antybiotykoterapii.
10. Inny przebyty lub obecny inwazyjny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy w stadium IA lub wyciętego raka endometrium w stadium IA oraz nieinwazyjnych nieczerniakowych raków skóry. Uczestnicy z gBRCA1/2m i pierwotnym rakiem piersi lub jajnika kwalifikują się do kohorty 1.
11. Uczestnicy zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z LY2606368. Uczestnicy HIV-pozytywni, którzy nie są poddawani wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) i mają liczbę klasterów różnicowania 4 (CD4) > 500, będą rozpatrywani indywidualnie.