En fase II enarmspilotstudie av Chk1/2-hemmeren (LY2606368) i BRCA1/2-mutasjonsassosiert bryst- eller ovariekreft, trippel negativ brystkreft, høygradig serøs ovariekreft og metastatisk kastrat-resistent prostatakreft

• INKLUSJONSKRITERIER:

  1. En dokumentert skadelig kimlinje brystkreft 1 og brystkreft 2 mutasjon (gBRCA1/2m) oppnådd i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium, inkludert, men ikke begrenset til Myriad Genetics, enten ved multi-gen paneler eller individuell testing, for Kohort 1 deltakere før studieregistrering. Deltakere med dokumentert somatisk BRCAncer-gen-mutasjon oppnådd i et CLIA-sertifisert laboratorium vil også bli vurdert for kohort 1. Varianter av usikker betydning (VUS) av BRCA1/2 anses ikke som skadelige. Deltakere med variant av usikker betydning (VUS) eller skadelig mutasjon i andre gener uten gBRCA1/2m kan vurderes for kohort 2 eller 3 eller 5.
  2. Deltakere som melder seg inn i den sporadiske høygradige serøse epitelial- eller høygradige endometrioid eggstokkreftgruppen, kohort 2, må ha en negativ familiehistorie med arvelig brystovariekreft (HBOC)-syndrom, eller negativ gBRCA1/2m-mutasjonstest.
  3. Deltakere som melder seg inn i gruppen trippelnegativ brystkreft (østrogenreseptor (ER)-/progesteronreseptor (PR)-/human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (Her2)-), kohort 3, må ha en negativ familiehistorie med HBOC-syndrom, eller negativ gBRCA1/2m test. En familiehistorie med HBOC er definert av National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetisk/Familiær Høyrisikovurdering: Breast and Ovarian Guideline.

  4. For kohorter 1-3, 5 og 6: deltakere må ha bryst- og/eller epitel- eller endometrioid eggstokkreft, primær peritonealkreft og/eller egglederkreft histologisk eller cytologisk bekreftet ved National Cancer Institute (NCI) som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive. ER/PR/HER2-status må dokumenteres enten av en ekstern kilde eller hos NCI. Deltakere med gBRCA1/2m med historie med eller aktiv bryst- og eggstokkreft vurderes for kohort 1.

     Deltakere som melder seg inn i kohort 5, den tilbakevendende platinaresistente sporadiske høygradige serøse epitelial- eller høygradige endometrioid eggstokkreftgruppen, må ha en negativ familiehistorie med HBOC-syndrom, eller negativ gBRCA1/2m-test. Deltakerne bør ha tilbakevendende platina-resistente - definert som sykdomsresidiv ved bildediagnostikk innen 6 måneder etter siste mottak av platinabasert kjemoterapi. Rising mucin 16 (CA125) bare anses ikke som platina-resistent sykdom. Deltakere med primær platina-refraktær sykdom definert som progresjon under eller innen 3 måneder etter å ha mottatt førstelinjes platinabasert kjemoterapi er ikke kvalifisert.

  5. Alle deltakere må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som er større enn eller lik 20 mm med konvensjonelle teknikker eller større enn eller lik 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning.
  6. Alle deltakere unntatt kohort 6 må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå en obligatorisk baselinebiopsi. For kohort 5 er den andre biopsien ved progresjon obligatorisk for respondentene (delvis respons (PR)/fullstendig respons (CR)/stabil sykdom (SD) > 4 måneder.
  7. Deltakere som melder seg inn i kohort 6, den tilbakevendende platinaresistente sporadiske høygradige serøse epitelial- eller høygradige endometrioid eggstokkreftgruppen, må ha en negativ familiehistorie med HBOC-syndrom, eller negativ gBRCA1/2m-test. Deltakerne bør ha tilbakevendende platina-resistente, definert som sykdomsresidiv ved bildediagnostikk innen 6 måneder etter siste mottak av platinabasert kjemoterapi. Denne kohorten bør ha målbare (definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1), men uten biopsierbar sykdom, bestemt av hovedforsker (PI) og intervensjonsradiologi (f.eks. cystisk unormal masse, ikke trygt biopsierbar sykdom). Bare stigende CA125 anses ikke som platina-resistent sykdom. Deltakere med primær platina-refraktær sykdom definert som progresjon under eller innen 3 måneder etter å ha mottatt førstelinjes platinabasert kjemoterapi er ikke kvalifisert.
  8. Deltakerne må være minst 4 uker fra tidligere behandling (kjemoterapi, hormonbehandling og strålebehandling, eller undersøkelsesmidler; 6 uker for mitomycin C).
  9. Bruk av raloxifen, denosumab eller bisfosfonater for beinhelse er tillatt.
  10. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlinger.
  11. Deltakerne må være minst 1 uke fra siste dose av komplementære eller alternative medisiner.
  12. Deltakere som har gjennomgått en større operasjon må være fullstendig restituert og mer enn eller lik 4 uker postoperativt før de melder seg på studien.
  13. Alder over eller lik 18 år.
  14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus mindre enn eller lik 2.

  15. Deltakerne må ha normal organ- og margfunksjon (i fravær av transfusjon 24 timer før dosering) som definert nedenfor:

      leukocytter større enn eller lik 3000/mcL

      absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL

      blodplater større enn eller lik 100 000/mcL

      hemoglobin større enn eller lik 10mg/dL

      total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell øvre normalgrense

      Aspartataminotransferase (AST) Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) Serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre enn eller lik 3 X institusjonell øvre normalgrense

      kreatinin mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell øvre normalgrense

      ELLER

      målt kreatininclearance større enn eller lik 45 ml/min/1,73 m^2 for deltakere med

      kreatininnivåer over institusjonell normal.

  16. Kalium (K) bør være innenfor området større enn eller lik 3,6 mEq/L.
  17. Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før studiestart.
  18. Effekten av Chk1/2-hemmer (Prexasertib LY2606368) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensiale samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst fire måneder etter siste dose eksperimentell terapi. Alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må også godta å bruke både en barrieremetode og en annen prevensjonsmetode i løpet av studien og i fire måneder etter siste dose av studiemedikament(er). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  19. Evne til å forstå, overholde protokollkrav og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
2. Deltakere med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Deltakere med hjernemetastaser diagnostisert mer enn 1 år før studiestart kan vurderes dersom de mottok steriliserende terapi til sentralnervesystemet (CNS) (reseksjon eller stråling) og har vært CNS-residivfrie i 1-årsperioden.
3. Deltakere som har hatt tidligere behandling med LY2606368 eller andre Chk-hemmere
4. Deltakere med en alvorlig hjertesykdom, som kongestiv hjertesvikt; New York Heart Association klasse III/IV hjertesykdom; ustabil angina pectoris; hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 månedene; valvulopati som er alvorlig, moderat eller anses som klinisk signifikant til tross for medisinsk intervensjon; eller arytmier som er symptomatiske eller refraktære overfor medisinsk intervensjon.
5. Deltakere som har korrigert QT-intervall (QTc)-intervall på > 470 msek på et screening-elektrokardiogram.
6. Deltakere med en tidligere historie med medikamentindusert serotonergt syndrom, eller en familiehistorie med lang QT-syndrom.
7. Manglende utvinning av tidligere bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandling til Grad mindre enn eller lik 1 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); unntatt alopecia). Elektrolyttavvik som korrigeres med tilskudd vil være kvalifisert. Deltakere med platina-relatert grad 2 eller høyere hypomagnesemi (ved erstatning) vil være kvalifisert. Stabil vedvarende grad 2 perifer nevropati kan tillates som bestemt fra sak til sak, etter skjønn fra hovedetterforskeren (PI).
8. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning eller hemoptyse innen 28 dager før starten av studien, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav.
9. Deltakere med aktiv infeksjon vil ikke være kvalifisert, men kan bli kvalifisert når infeksjonen har forsvunnet og de er minst 7 dager fra ferdigstillelse av antibiotika.
10. En annen tidligere eller nåværende invasiv malignitet i løpet av de siste 2 årene, med unntak av kurativt behandlet stadium IA livmorhalskreft, eller resekert stadium IA endometriekreft, og ikke-invasiv ikke-melanom hudkreft. Deltakere med gBRCA1/2m og primær bryst- eller eggstokkreft vil være kvalifisert for Cohort 1.
11. Humant immunsviktvirus (HIV)-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med LY2606368. HIV-positive deltakere som ikke er på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) og har cluster of differentiation 4 (CD4) teller > 500 vil bli vurdert på individuell basis.