Uno studio pilota di fase II a braccio singolo sull'inibitore Chk1/2 (LY2606368) nel carcinoma mammario o ovarico associato a mutazione BRCA1/2, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma ovarico sieroso di alto grado e carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Una mutazione documentata deleteria del carcinoma mammario germinale 1 e del carcinoma mammario 2 (gBRCA1/2m) ottenuta in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), incluso ma non limitato a Myriad Genetics, mediante panel multigenico o test individuali, per Partecipanti della coorte 1 prima dell'iscrizione allo studio. Saranno presi in considerazione per la Coorte 1 anche i partecipanti con mutazione documentata del gene BReast CAncer gene (BRCA) ottenuta in un laboratorio certificato CLIA. Le varianti di significato incerto (VUS) di BRCA1/2 non sono considerate deleterie. I partecipanti con variante di significato incerto (VUS) o mutazione deleteria in altri geni senza gBRCA1/2m possono essere presi in considerazione per la coorte 2 o 3 o 5.
  2. I partecipanti che si iscrivono al gruppo sporadico di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado o di alto grado, Coorte 2, devono avere una storia familiare negativa di sindrome del carcinoma ovarico mammario ereditario (HBOC) o test di mutazione gBRCA1/2m negativo.
  3. I partecipanti che si iscrivono al gruppo del carcinoma mammario triplo negativo (recettore degli estrogeni (ER)-/recettore del progesterone (PR)-/recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (Her2)-), Coorte 3, devono avere una storia familiare negativa di sindrome HBOC, o test gBRCA1/2m negativo. Una storia familiare di HBOC è definita dal National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian guideline.

  4. Per le coorti 1-3, 5 e 6: i partecipanti devono avere carcinoma ovarico mammario e/o epiteliale o endometrioide, carcinoma peritoneale primario e/o carcinoma delle tube di Falloppio confermato istologicamente o citologicamente presso il National Cancer Institute (NCI) che sia metastatico o non resecabile e per i quali le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci. Lo stato ER/PR/HER2 deve essere documentato da una fonte esterna o presso l'NCI. I partecipanti con gBRCA1/2m con anamnesi o carcinoma mammario e ovarico attivo sono considerati per la Coorte 1.

     I partecipanti che si iscrivono alla Coorte 5, il gruppo di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado sporadico resistente al platino o carcinoma ovarico endometrioide di alto grado, devono avere una storia familiare negativa della sindrome HBOC o test gBRCA1/2m negativo. I partecipanti devono avere una recidiva resistente al platino - definita come recidiva della malattia mediante imaging entro 6 mesi dall'ultima ricezione della chemioterapia a base di platino. La sola mucina 16 in aumento (CA125) non è considerata una malattia resistente al platino. I partecipanti con malattia primaria refrattaria al platino definita come progressione durante o entro 3 mesi dopo aver ricevuto la chemioterapia di prima linea a base di platino non sono ammissibili.

  5. Tutti i partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) maggiore o uguale a 20 mm con tecniche convenzionali o maggiore o uguale a 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).
  6. Tutti i partecipanti ad eccezione della coorte 6 devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a una biopsia di base obbligatoria. Per la coorte 5, la seconda biopsia alla progressione è obbligatoria per i responder (risposta parziale (PR)/risposta completa (CR)/malattia stabile (SD) > 4 mesi.
  7. I partecipanti che si iscrivono alla Coorte 6, il gruppo di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado sporadico ricorrente resistente al platino o carcinoma ovarico endometrioide di alto grado, devono avere una storia familiare negativa di sindrome HBOC o test gBRCA1/2m negativo. I partecipanti devono avere una recidiva resistente al platino, definita come recidiva della malattia mediante imaging entro 6 mesi dall'ultima ricezione della chemioterapia a base di platino. Questa coorte dovrebbe avere una malattia misurabile (definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1) ma senza biopsia, determinata dal ricercatore principale (PI) e dalla radiologia interventistica (ad esempio, massa cistica anormale, malattia non biopsiabile in modo sicuro). Solo l'aumento del CA125 non è considerato una malattia resistente al platino. I partecipanti con malattia primaria refrattaria al platino definita come progressione durante o entro 3 mesi dopo aver ricevuto la chemioterapia di prima linea a base di platino non sono ammissibili.
  8. I partecipanti devono avere almeno 4 settimane dalla terapia precedente (chemioterapia, terapia ormonale e radioterapia o agenti sperimentali; 6 settimane per mitomicina C).
  9. È consentito l'uso di raloxifene, denosumab o bifosfonati per la salute delle ossa.
  10. Non c'è limite al numero di terapie precedenti.
  11. I partecipanti devono essere almeno 1 settimana dall'ultima dose di farmaci complementari o alternativi.
  12. I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico importante devono essere completamente guariti e avere un periodo postoperatorio maggiore o uguale a 4 settimane prima dell'iscrizione allo studio.
  13. Età maggiore o uguale a 18 anni.
  14. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2.

  15. I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo (in assenza di trasfusioni 24 ore prima della somministrazione) come definito di seguito:

      leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL

      conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL

      piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL

      emoglobina maggiore o uguale a 10 mg/dL

      bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale

      Aspartato aminotransferasi (AST) Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore istituzionale della norma

      creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale

      O

      clearance della creatinina misurata maggiore o uguale a 45 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con

      livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.

  16. Il potassio (K) deve essere compreso nell'intervallo maggiore o uguale a 3,6 mEq/L.
  17. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
  18. Gli effetti dell'inibitore Chk1/2 (Prexasertib LY2606368) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno quattro mesi dopo l'ultima dose di terapia sperimentale. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono inoltre accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  19. Capacità del soggetto di comprendere, aderire ai requisiti del protocollo e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
2. I partecipanti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. I partecipanti con metastasi cerebrali diagnosticate più di 1 anno prima dell'ingresso nello studio possono essere presi in considerazione se hanno ricevuto una terapia sterilizzante al sistema nervoso centrale (SNC) (resezione o radiazione) e sono stati liberi da recidiva del SNC per il periodo di 1 anno.
3. - Partecipanti che hanno avuto un precedente trattamento con LY2606368 o altri inibitori di Chk
4. Partecipanti con una grave condizione cardiaca, come insufficienza cardiaca congestizia; malattie cardiache di classe III/IV della New York Heart Association; angina pectoris instabile; infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi; valvulopatia grave, moderata o ritenuta clinicamente significativa nonostante l'intervento medico; o aritmie sintomatiche o refrattarie all'intervento medico.
5. - Partecipanti che hanno corretto l'intervallo QT (QTc) > 470 msec su un elettrocardiogramma di screening.
6. - Partecipanti con una precedente storia di sindrome serotoninergica indotta da farmaci o una storia familiare di sindrome del QT lungo.
7. Mancato recupero di precedenti eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale a Grado inferiore o uguale a 1 (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI); eccetto alopecia). Saranno ammissibili le anomalie elettrolitiche che vengono corrette con l'integrazione. I partecipanti con ipomagnesemia di grado 2 o superiore correlata al platino (in sostituzione) saranno idonei. La neuropatia periferica stabile persistente di grado 2 può essere consentita come determinato caso per caso a discrezione del ricercatore principale (PI).
8. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, sanguinamento gastrointestinale (GI) clinicamente significativo o emottisi entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio.
9. I partecipanti con infezione attiva non saranno idonei, ma potrebbero diventarlo una volta che l'infezione si è risolta e sono trascorsi almeno 7 giorni dal completamento degli antibiotici.
10. - Un altro tumore maligno invasivo precedente o in corso negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma cervicale in stadio IA trattato in modo curativo, o carcinoma endometriale in stadio IA resecato e tumori della pelle non melanoma non invasivi. I partecipanti con gBRCA1/2m e tumori primari al seno o alle ovaie saranno idonei per la Coorte 1.
11. I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con LY2606368. I partecipanti sieropositivi che non sono in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) e hanno conte di cluster di differenziazione 4 (CD4)> 500 saranno considerati su base individuale.