A Chk1/2-inhibitor (LY2606368) II. fázisú egykarú kísérleti vizsgálata BRCA1/2-mutációval összefüggő emlő- vagy petefészekrákban, hármas negatív emlőrákban, magas fokú savós petefészekrákban és áttétes kasztrát-rezisztens prosztatarákban

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

  1. Dokumentált káros csíravonal-emlőrák 1 és mellrák 2 mutáció (gBRCA1/2m), amelyet a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumban szereztek be, beleértve, de nem kizárólagosan a Myriad Genetics-t, akár többgénes panelekkel, akár egyéni teszteléssel. A tanulmányi beiratkozás előtt csoportosítson 1 résztvevőt. A CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban dokumentált szomatikus mellrák-gén (BRCA) mutációval rendelkező résztvevőket szintén figyelembe kell venni az 1. kohorszban. A BRCA1/2 bizonytalan jelentőségű (VUS) változatai nem minősülnek károsnak. A bizonytalan jelentőségű variánssal (VUS) vagy más gBRCA1/2m-t nem tartalmazó génben káros mutációval rendelkező résztvevők figyelembe vehetők a 2., 3. vagy 5. kohorsz esetében.
  2. A sporadikus, magas fokú savós epithelialis vagy magas fokú endometrioid petefészekrák csoportba, a 2. kohorszba beiratkozott résztvevőknek negatív családi anamnézisben kell szerepelniük örökletes mell petefészekrák (HBOC) szindrómában vagy negatív gBRCA1/2m mutációs tesztben.
  3. A hármas negatív emlőrák (ösztrogénreceptor (ER)-/progeszteron receptor (PR)-/humán epidermális növekedési faktor receptor 2-es (Her2)-) csoportba, 3. kohorszba beiratkozó résztvevőknek HBOC-szindróma negatív családtörténetében kell szerepelniük, vagy negatív gBRCA1/2m teszt. A HBOC családi anamnézisét a National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Guideline határozza meg.

  4. Az 1-3., 5. és 6. kohorsz esetében: a résztvevőknek emlő- és/vagy hám- vagy endometrioid petefészekrákban, primer hashártyarákban és/vagy petevezetékrákban kell szenvedniük, amelyet a National Cancer Institute (NCI) szövettani vagy citológiailag igazolt, és amely metasztatikus vagy nem reszekálható. és amelyek esetében nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító intézkedések. Az ER/PR/HER2 állapotát külső forrásnak vagy az NCI-nek dokumentálnia kell. Az 1. kohorszba azok a gBRCA1/2m-es résztvevők számítanak, akiknek a kórtörténetében emlő- és petefészekrák szerepel vagy aktív.

     Az 5. kohorszba, a visszatérő platinarezisztens, sporadikus, magas fokú savós epithelialis vagy magas fokú endometrioid petefészekrák csoportba beiratkozó résztvevőknek negatív családi anamnézissel kell rendelkezniük HBOC-szindrómával vagy negatív gBRCA1/2m teszttel. A résztvevőknek ismétlődő platina-rezisztensnek kell lennie – a képalkotó vizsgálat szerint a betegség kiújulását jelenti a platinaalapú kemoterápia utolsó kézhezvételétől számított 6 hónapon belül. Csak a növekvő mucin 16 (CA125) nem tekinthető platinarezisztens betegségnek. Az első vonalbeli platinaalapú kemoterápia során vagy azt követő 3 hónapon belüli progresszióként meghatározott primer platinarezisztens betegségben szenvedők nem jogosultak.

  5. Minden résztvevőnek mérhető betegségben kell szenvednie, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében pedig a rövid tengely), amely legalább 20 mm. hagyományos technikákkal, vagy legalább 10 mm-rel spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal.
  6. A 6. kohorsz kivételével minden résztvevőnek rendelkeznie kell legalább egy biopsziára biztonságosnak ítélt lézióval, és készen kell állnia a kötelező kiindulási biopsziára. Az 5. kohorsz esetében a második biopszia a progressziókor kötelező a reagálók számára (részleges válasz (PR)/Teljes válasz (CR)/Stabil betegség (SD) > 4 hónap.
  7. A 6. kohorszba, a visszatérő platinarezisztens, sporadikus, magas fokú savós epithelialis vagy magas fokú endometrioid petefészekrák csoportba beiratkozó résztvevőknek negatív családi anamnézissel kell rendelkezniük HBOC-szindrómával vagy negatív gBRCA1/2m-teszttel. A résztvevőknek ismétlődő platinarezisztensnek kell lenniük, amely képalkotó vizsgálat szerint a betegség kiújulását jelenti a platinaalapú kemoterápia utolsó kézhezvételétől számított 6 hónapon belül. Ennek a kohorsznak mérhetőnek kell lennie (amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 határoz meg), de biopsziás betegség nélkül, amelyet a vezető vizsgáló (PI) és az intervenciós radiológia határoz meg (pl. cisztás abnormális tömeg, nem biztonságosan biopsziás betegség). Csak a CA125 növekedése nem tekinthető platinarezisztens betegségnek. Az első vonalbeli platinaalapú kemoterápia során vagy azt követő 3 hónapon belüli progresszióként meghatározott primer platinarezisztens betegségben szenvedők nem jogosultak.
  8. A résztvevőknek legalább 4 héttel az előző terápiától (kemoterápia, hormonterápia és sugárterápia vagy vizsgálati szerek; 6 hét a mitomicin C esetén) már legalább 4 hét elteltével el kell maradniuk.
  9. A raloxifen, a denosumab vagy a biszfoszfonátok használata a csontok egészségére engedélyezett.
  10. A korábbi terápiák száma nincs korlátozva.
  11. A résztvevőknek legalább 1 héttel kell lenniük a kiegészítő vagy alternatív gyógyszerek utolsó adagjától.
  12. A nagy műtéten átesett résztvevőknek teljesen felépültnek kell lenniük, és legalább 4 héttel a műtétet követően a vizsgálatba való beiratkozás előtt.
  13. 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor.
  14. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza kisebb vagy egyenlő, mint 2.

  15. A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük (transzfúzió hiányában 24 órával az adagolás előtt), az alábbiak szerint:

      leukociták 3000/mcL vagy annál nagyobb

      abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb

      100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék

      10 mg/dl vagy annál nagyobb hemoglobin

      összbilirubin a normál intézményi felső határának 1,5-szeresénél vagy azzal egyenlő

      Aszpartát-aminotranszferáz (AST) Szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)/alanin-aminotranszferáz (ALT) A szérum glutaminsav-piruvics-transzferáz (SGPT) a normál normál intézményi felső határának háromszorosa vagy azzal egyenlő

      kreatininszintje a normál intézményi felső határának 1,5-szeresénél vagy azzal egyenlő

      VAGY

      mért kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 45 ml/perc/1,73 m^2 résztvevőknek

      kreatinin szintje meghaladja az intézményi normát.

  16. A káliumnak (K) 3,6 mEq/l vagy annál nagyobb tartományban kell lennie.
  17. Fogamzóképes korú nőknél negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül.
  18. A Chk1/2-inhibitor (Prexasertib LY2606368) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és legalább négy hónapig a kísérleti terápia utolsó adagját követően. Minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie abba is, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után négy hónapig mind a barrier módszert, mind a második fogamzásgátlási módszert alkalmazza. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
  19. Az alany képes megérteni, betartani a protokollkövetelményeket, és hajlandó egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
2. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Azok a résztvevők, akiknél agyi metasztázisokat diagnosztizáltak több mint 1 évvel a vizsgálatba való belépés előtt, figyelembe vehetők, ha központi idegrendszeri (CNS) sterilizáló terápiában (reszekció vagy sugárkezelés) részesültek, és 1 éves periódusban a központi idegrendszer kiújulásától mentesek voltak.
3. Azok a résztvevők, akik korábban LY2606368-cal vagy más Chk-gátlókkal kezeltek
4. Súlyos szívbetegségben, például pangásos szívelégtelenségben szenvedő résztvevők; New York Heart Association III/IV. osztályú szívbetegség; instabil angina pectoris; szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban; súlyos, mérsékelt vagy klinikailag szignifikánsnak ítélt valvulopathia az orvosi beavatkozás ellenére; vagy olyan szívritmuszavarok, amelyek tüneti jellegűek vagy nem ellenállnak az orvosi beavatkozásnak.
5. Azok a résztvevők, akiknél a QT-intervallum (QTc) > 470 msec korrigált egy szűrőelektrokardiogramon.
6. Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében gyógyszer-indukált szerotonin szindróma szerepel, vagy a családjában szerepelt hosszú QT-szindróma.
7. A korábbi rákterápia következtében fellépő korábbi nemkívánatos események 1-es vagy annál kisebb fokozatú gyógyulása (National Cancer Institute (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE); az alopecia kivételével). A kiegészítéssel korrigált elektrolit-rendellenességek támogathatók. A platinával összefüggő 2-es vagy magasabb fokozatú hipomagnéziában szenvedő (csere során) résztvevők jogosultak a részvételre. Stabil, perzisztens 2-es fokozatú perifériás neuropátia engedélyezhető, eseti alapon a vizsgálatvezető (PI) döntése alapján.
8. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, klinikailag jelentős gasztrointesztinális (GI) vérzést vagy hemoptysist a vizsgálat megkezdése előtt 28 napon belül, vagy olyan pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
9. Az aktív fertőzésben szenvedő résztvevők nem jogosultak, de jogosulttá válhatnak, ha a fertőzés megszűnik, és legalább 7 nap eltelt az antibiotikum kezelés befejezését követően.
10. Egy másik korábbi vagy jelenlegi invazív rosszindulatú daganat az elmúlt 2 évben, kivéve a gyógyítólag kezelt IA stádiumú méhnyakrákot vagy a reszekált IA stádiumú méhnyakrákot és a nem invazív nem melanómás bőrrákokat. A gBRCA1/2m-ben és elsődleges emlő- vagy petefészekrákban szenvedő résztvevők jogosultak az 1. kohorszba.
11. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív résztvevők nem jogosultak az LY2606368-cal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Azokat a HIV-pozitív résztvevőket, akik nem részesülnek nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART), és a 4-es differenciálódási csoport (CD4) száma meghaladja az 500-at, egyénre szabottan veszik figyelembe.