Eine einarmige Phase-II-Pilotstudie des Chk1/2-Inhibitors (LY2606368) bei BRCA1/2-Mutations-assoziiertem Brust- oder Eierstockkrebs, dreifach negativem Brustkrebs, hochgradigem serösem Eierstockkrebs und metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Eine dokumentierte schädliche Keimbahn-Mutation von Brustkrebs 1 und Brustkrebs 2 (gBRCA1/2m), die in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myriad Genetics, entweder durch Multi-Gen-Panels oder Einzeltests, erhalten wurde, z Teilnehmer der Kohorte 1 vor Studieneinschreibung. Teilnehmer mit dokumentierter Mutation des somatischen BRCA-Gens (BRCA), die in einem CLIA-zertifizierten Labor erhalten wurde, werden ebenfalls für Kohorte 1 berücksichtigt. Varianten mit ungewisser Signifikanz (VUS) von BRCA1/2 werden nicht als schädlich angesehen. Teilnehmer mit einer Variante von ungewisser Signifikanz (VUS) oder schädlicher Mutation in anderen Genen ohne gBRCA1/2m können für Kohorte 2 oder 3 oder 5 berücksichtigt werden.
  2. Teilnehmer, die sich in die Gruppe mit sporadischem hochgradigem serösem epithelialem oder hochgradigem endometrioidem Eierstockkrebs, Kohorte 2, einschreiben, müssen eine negative Familienanamnese des erblichen Brust-Eierstockkrebs-Syndroms (HBOC) oder einen negativen gBRCA1 / 2m-Mutationstest haben.
  3. Teilnehmer, die sich in die dreifach negative Brustkrebsgruppe (Östrogenrezeptor (ER)-/Progesteronrezeptor (PR)-/menschlicher epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (Her2)-) einschreiben, Kohorte 3, müssen eine negative Familienanamnese des HBOC-Syndroms haben, oder negativer gBRCA1/2m-Test. Eine Familienanamnese von HBOC wird durch die National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Guideline definiert.

  4. Für die Kohorten 1-3, 5 und 6: Teilnehmer müssen Brustkrebs und/oder epithelialen oder endometrioiden Eierstockkrebs, primären Peritonealkrebs und/oder Eileiterkrebs haben, der histologisch oder zytologisch am National Cancer Institute (NCI) bestätigt wurde, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine üblichen Heilmaßnahmen gibt oder nicht mehr wirksam ist. Der ER/PR/HER2-Status muss entweder von einer externen Quelle oder beim NCI dokumentiert werden. Teilnehmer mit gBRCA1/2m mit Vorgeschichte oder aktivem Brust- und Eierstockkrebs werden für Kohorte 1 berücksichtigt.

     Teilnehmer, die sich in Kohorte 5 einschreiben, die Gruppe mit rezidivierendem platinresistentem sporadischem hochgradigem serösem epithelialem oder hochgradigem endometrioidem Eierstockkrebs, muss eine negative Familienanamnese des HBOC-Syndroms oder einen negativen gBRCA1/2m-Test haben. Die Teilnehmer sollten rezidivierend platinresistent sein – definiert als Krankheitsrezidiv durch Bildgebung innerhalb von 6 Monaten nach dem letzten Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie. Aufsteigendes Mucin 16 (CA125) allein wird nicht als platinresistente Krankheit betrachtet. Teilnehmer mit einer primär platinrefraktären Erkrankung, definiert als Progression während oder innerhalb von 3 Monaten nach Erhalt einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie, sind nicht teilnahmeberechtigt.

  5. Alle Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) mit mindestens 20 mm genau gemessen werden kann konventionellen Techniken oder größer oder gleich 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan.
  6. Alle Teilnehmer außer Kohorte 6 müssen mindestens eine Läsion haben, die als sicher für eine Biopsie gilt, und bereit sein, sich einer obligatorischen Basisbiopsie zu unterziehen. Für Kohorte 5 ist die zweite Biopsie bei Progression für die Responder obligatorisch (Partial Response (PR)/Complete Response (CR)/Stable Disease (SD) > 4 Monate.
  7. Teilnehmer, die sich in Kohorte 6 einschreiben, die rezidivierende platinresistente sporadische hochgradige seröse epitheliale oder hochgradige endometrioide Eierstockkrebsgruppe, müssen eine negative Familienanamnese des HBOC-Syndroms oder einen negativen gBRCA1/2m-Test haben. Die Teilnehmer sollten rezidivierend platinresistent sein, definiert als Krankheitsrezidiv durch Bildgebung innerhalb von 6 Monaten nach dem letzten Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie. Diese Kohorte sollte eine messbare (definiert durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1), aber ohne biopsierbare Erkrankung aufweisen, bestimmt durch den Hauptprüfarzt (PI) und die interventionelle Radiologie (z. B. zystische abnorme Masse, nicht sicher biopsierbare Erkrankung). Nur ein Anstieg von CA125 wird nicht als platinresistente Krankheit angesehen. Teilnehmer mit einer primär platinrefraktären Erkrankung, definiert als Progression während oder innerhalb von 3 Monaten nach Erhalt einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  8. Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen von der vorherigen Therapie entfernt sein (Chemotherapie, Hormontherapie und Strahlentherapie oder Prüfsubstanzen; 6 Wochen für Mitomycin C).
  9. Die Verwendung von Raloxifen, Denosumab oder Bisphosphonaten für die Knochengesundheit ist erlaubt.
  10. Die Anzahl der Vortherapien ist nicht begrenzt.
  11. Die Teilnehmer müssen mindestens 1 Woche von der letzten Dosis ergänzender oder alternativer Medikamente entfernt sein.
  12. Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, müssen vollständig genesen sein und mindestens 4 Wochen nach der Operation vor der Aufnahme in die Studie zurückliegen.
  13. Alter größer oder gleich 18 Jahre.
  14. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2.

  15. Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben (ohne Transfusion 24 Stunden vor der Verabreichung), wie unten definiert:

      Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl

      absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL

      Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL

      Hämoglobin größer oder gleich 10 mg/dL

      Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwertes

      Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 3-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts

      Kreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts

      ODER

      gemessene Kreatinin-Clearance größer oder gleich 45 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit

      Kreatininspiegel über dem institutionellen Normalwert.

  16. Kalium (K) sollte im Bereich von größer oder gleich 3,6 mEq/L liegen.
  17. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
  18. Die Auswirkungen des Chk1/2-Inhibitors (Prexasertib LY2606368) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen alle reproduktionsfähigen Probanden zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens vier Monate nach der letzten Dosis der experimentellen Therapie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Alle reproduktionsfähigen Probanden müssen außerdem zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  19. Fähigkeit des Subjekts, die Protokollanforderungen zu verstehen, einzuhalten und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
2. Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer mit Hirnmetastasen, die länger als 1 Jahr vor Studienbeginn diagnostiziert wurden, können in Betracht gezogen werden, wenn sie eine sterilisierende Therapie des zentralen Nervensystems (ZNS) (Resektion oder Bestrahlung) erhalten haben und für den Zeitraum von 1 Jahr frei von ZNS-Rezidiven waren.
3. Teilnehmer, die zuvor mit LY2606368 oder anderen Chk-Inhibitoren behandelt wurden
4. Teilnehmer mit einer schweren Herzerkrankung, wie z. B. Herzinsuffizienz; Herzerkrankung der Klasse III/IV der New York Heart Association; instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate; Valvulopathie, die trotz medizinischer Intervention schwer, mäßig oder als klinisch signifikant erachtet wird; oder Arrhythmien, die symptomatisch oder therapierefraktär sind.
5. Teilnehmer mit einem korrigierten QT-Intervall (QTc)-Intervall von > 470 ms auf einem Screening-Elektrokardiogramm.
6. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte eines medikamenteninduzierten Serotonin-Syndroms oder einer Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms.
7. Ausbleibende Erholung von früheren unerwünschten Ereignissen aufgrund einer früheren Krebstherapie auf Grad kleiner oder gleich 1 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE); außer Alopezie). Elektrolytanomalien, die durch eine Supplementierung korrigiert werden, sind förderfähig. Teilnehmer mit platinbedingter Hypomagnesiämie Grad 2 oder höher (bei Ersatz) sind teilnahmeberechtigt. Eine stabile persistierende periphere Neuropathie Grad 2 kann im Einzelfall nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) zugelassen werden.
8. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, klinisch signifikante gastrointestinale (GI) Blutungen oder Hämoptysen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studie, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken.
9. Teilnehmer mit aktiver Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt, können jedoch teilnahmeberechtigt sein, sobald die Infektion abgeklungen ist und sie mindestens 7 Tage vor dem Abschluss der Antibiotikabehandlung sind.
10. Eine andere frühere oder aktuelle invasive Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Zervixkarzinom im Stadium IA oder reseziertem Endometriumkarzinom im Stadium IA und nicht-invasivem Nicht-Melanom-Hautkrebs. Teilnehmer mit gBRCA1/2m und primärem Brust- oder Eierstockkrebs sind für Kohorte 1 geeignet.
11. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit LY2606368 nicht geeignet. HIV-positive Teilnehmer, die keine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten und eine Cluster of Differentiation 4 (CD4)-Zahl > 500 aufweisen, werden individuell berücksichtigt.