Estudio piloto de fase II de un solo brazo del inhibidor de Chk1/2 (LY2606368) en cáncer de mama u ovario asociado con la mutación BRCA1/2, cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario seroso de alto grado y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Una mutación documentada de cáncer de mama de línea germinal 1 y cáncer de mama 2 (gBRCA1/2m) obtenida en un laboratorio certificado por Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA), que incluye, entre otros, Myriad Genetics, ya sea mediante paneles multigénicos o pruebas individuales, para Participantes de la cohorte 1 antes de la inscripción en el estudio. Los participantes con mutación documentada del gen del cáncer de mama somático (BRCA) obtenida en un laboratorio certificado por CLIA también se considerarán para la Cohorte 1. Las variantes de significado incierto (VUS) de BRCA1/2 no se consideran perjudiciales. Los participantes con variante de significado incierto (VUS) o mutación perjudicial en otros genes sin gBRCA1/2m pueden considerarse para la cohorte 2, 3 o 5.
  2. Las participantes que se inscriban en el grupo de cáncer de ovario endometrioide o epitelial seroso de alto grado esporádico, Cohorte 2, deben tener antecedentes familiares negativos de síndrome de cáncer de ovario de mama hereditario (HBOC) o prueba de mutación gBRCA1/2m negativa.
  3. Los participantes que se inscriban en el grupo de cáncer de mama triple negativo (receptor de estrógeno (ER)-/receptor de progesterona (PR)-/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (Her2)-), Cohorte 3, deben tener antecedentes familiares negativos del síndrome HBOC, o Prueba gBRCA1/2m negativa. Los antecedentes familiares de HBOC se definen según la guía de evaluación genética/familiar de alto riesgo: mama y ovario de la National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®).

  4. Para las cohortes 1-3, 5 y 6: los participantes deben tener cáncer de mama y/o cáncer de ovario endometrioide o epitelial, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de las trompas de Falopio confirmado histológica o citológicamente en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que sea metastásico o no resecable y para los cuales no existen medidas curativas estándar o ya no son efectivas. El estado de ER/PR/HER2 debe ser documentado por una fuente externa o en el NCI. Los participantes con gBRCA1/2m con antecedentes o cánceres de mama y de ovario activos se consideran para la Cohorte 1.

     Los participantes que se inscriban en la Cohorte 5, el grupo de cáncer de ovario endometrioide o epitelial seroso de alto grado esporádico resistente al platino recurrente, deben tener antecedentes familiares negativos de síndrome HBOC o prueba de gBRCA1/2m negativa. Los participantes deben tener resistencia al platino recurrente, definida como la recurrencia de la enfermedad mediante imágenes dentro de los 6 meses posteriores a la última recepción de quimioterapia basada en platino. El aumento de mucina 16 (CA125) solo no se considera una enfermedad resistente al platino. Los participantes con enfermedad primaria refractaria al platino definida como progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a recibir quimioterapia de primera línea basada en platino no son elegibles.

  5. Todos los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) mayor o igual a 20 mm con técnicas convencionales o mayor o igual a 10 mm con tomografía computarizada (TC) helicoidal.
  6. Todos los participantes, excepto la cohorte 6, deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a una biopsia inicial obligatoria. Para la Cohorte 5, la segunda biopsia en progresión es obligatoria para los respondedores (Respuesta parcial (PR)/Respuesta completa (CR)/Enfermedad estable (SD) > 4 meses.
  7. Los participantes que se inscriban en la Cohorte 6, el grupo de cáncer de ovario endometrioide o epitelial seroso de alto grado esporádico resistente al platino recurrente, deben tener antecedentes familiares negativos de síndrome HBOC o prueba de gBRCA1/2m negativa. Los participantes deben tener resistencia al platino recurrente, definida como recurrencia de la enfermedad mediante estudios por imágenes dentro de los 6 meses posteriores a la última recepción de quimioterapia basada en platino. Esta cohorte debe tener una enfermedad medible (definida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1) pero sin biopsiable, determinada por el investigador principal (PI) y Radiología Intervencionista (p. ej., masa quística anormal, enfermedad no biopsiable de forma segura). El aumento de CA125 solo no se considera una enfermedad resistente al platino. Los participantes con enfermedad primaria refractaria al platino definida como progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a recibir quimioterapia de primera línea basada en platino no son elegibles.
  8. Los participantes deben estar al menos 4 semanas desde la terapia anterior (quimioterapia, terapia hormonal y radioterapia, o agentes en investigación; 6 semanas para mitomicina C).
  9. Se permite el uso de raloxifeno, denosumab o bisfosfonatos para la salud ósea.
  10. No hay límite en el número de terapias previas.
  11. Los participantes deben estar al menos 1 semana desde la última dosis de medicamentos complementarios o alternativos.
  12. Los participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor deben estar completamente recuperados y con más o menos 4 semanas de posoperatorio antes de inscribirse en el estudio.
  13. Edad mayor o igual a 18 años.
  14. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2.

  15. Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula (en ausencia de transfusión 24 horas antes de la dosificación) como se define a continuación:

      leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL

      recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL

      plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL

      hemoglobina mayor o igual a 10 mg/dL

      bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X límite superior institucional de la normalidad

      Aspartato aminotransferasa (AST) Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 3 veces el límite superior institucional de la normalidad

      creatinina menor o igual a 1.5 X límite superior institucional de normalidad

      O

      aclaramiento de creatinina medido mayor o igual a 45 ml/min/1,73 m^2 para participantes con

      niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

  16. El potasio (K) debe estar dentro del rango mayor o igual a 3,6 mEq/L.
  17. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio.
  18. Se desconocen los efectos del inhibidor de Chk1/2 (Prexasertib LY2606368) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos cuatro meses después de la última dosis de la terapia experimental. Todos los sujetos con potencial reproductivo también deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante cuatro meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  19. Capacidad del sujeto para comprender, adherirse a los requisitos del protocolo y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
2. Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los participantes con metástasis cerebrales diagnosticadas más de 1 año antes del ingreso al estudio pueden ser considerados si recibieron terapia de esterilización del sistema nervioso central (SNC) (resección o radiación) y no han tenido recurrencia del SNC durante el período de 1 año.
3. Participantes que han recibido tratamiento previo con LY2606368 u otros inhibidores de Chk
4. Participantes con una afección cardíaca grave, como insuficiencia cardíaca congestiva; enfermedad cardiaca clase III/IV de la New York Heart Association; angina de pecho inestable; infarto de miocardio en los últimos 3 meses; valvulopatía grave, moderada o considerada clínicamente significativa a pesar de la intervención médica; o arritmias que son sintomáticas o refractarias a la intervención médica.
5. Participantes que han corregido el intervalo QT (QTc) de > 470 mseg en un electrocardiograma de detección.
6. Participantes con antecedentes de síndrome serotoninérgico inducido por fármacos o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
7. Falta de recuperación de eventos adversos previos debido a una terapia anterior contra el cáncer de Grado menor o igual a 1 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), excepto alopecia). Serán elegibles las anomalías de electrolitos que se corrigen con suplementos. Serán elegibles los participantes con hipomagnesemia de grado 2 o mayor relacionada con platino (en reemplazo). La neuropatía periférica persistente estable de grado 2 puede permitirse según se determine caso por caso a discreción del investigador principal (PI).
8. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hemorragia gastrointestinal (GI) clínicamente significativa o hemoptisis dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
9. Los participantes con infección activa no serán elegibles, pero pueden volverse elegibles una vez que la infección se haya resuelto y hayan pasado al menos 7 días desde la finalización de los antibióticos.
10. Otra neoplasia maligna invasiva anterior o actual en los últimos 2 años, con la excepción del carcinoma de cuello uterino en estadio IA tratado curativamente, o el cáncer de endometrio en estadio IA resecado, y los cánceres de piel no melanoma no invasivos. Los participantes con gBRCA1/2m y cáncer primario de mama o de ovario serán elegibles para la Cohorte 1.
11. Los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con LY2606368. Los participantes seropositivos que no reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y tienen recuentos de grupos de diferenciación 4 (CD4) > 500 se considerarán de forma individual.