Vaiheen II yhden käden pilottitutkimus Chk1/2-inhibiittorista (LY2606368) BRCA1/2-mutaatioon liittyvässä rinta- tai munasarjasyövässä, kolminkertaisessa negatiivisessa rintasyövässä, korkea-asteisessa seroosissa munasarjasyövässä ja metastaattisessa kastraattiresistentissä eturauhassyövässä

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

  1. Dokumentoitu haitallinen ituradan rintasyöpä 1 ja rintasyöpä 2 -mutaatio (gBRCA1/2m), joka on saatu Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen Myriad Geneticsiin, joko monigeenipaneeleilla tai yksittäisillä testeillä. Kohortti 1 osallistuja ennen opiskelua. Osallistujat, joilla on dokumentoitu somaattinen rintasyöpägeenin (BRCA) mutaatio, joka on saatu CLIA-sertifioidussa laboratoriossa, otetaan myös huomioon kohortissa 1. BRCA1/2:n epävarman merkityksen (VUS) muunnelmia ei pidetä haitallisina. Osallistujat, joilla on epävarman merkityksen variantti (VUS) tai vahingollinen mutaatio muissa geeneissä ilman gBRCA1/2m:tä, voidaan ottaa huomioon kohortissa 2, 3 tai 5.
  2. Osallistujilla, jotka ilmoittautuvat satunnaiseen korkea-asteiseen seroosiseen epiteelisyövän tai korkea-asteiseen endometrioidiseen munasarjasyöpäryhmään, kohorttiin 2, on oltava negatiivinen suvussa perinnöllinen rintamunasarjasyöpä (HBOC) -oireyhtymä tai negatiivinen gBRCA1/2m-mutaatiotesti.
  3. Osallistujilla, jotka ilmoittautuvat kolminkertaisesti negatiiviseen rintasyöpään (estrogeenireseptori (ER)-/progesteronireseptori (PR)-/ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (Her2)-), kohortti 3, on oltava negatiivinen suvussa HBOC-oireyhtymä, tai negatiivinen gBRCA1/2m-testi. Suvussa esiintyvä HBOC on määritelty National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Rintojen ja munasarjojen ohjeessa.

  4. Kohortit 1–3, 5 ja 6: osallistujilla on oltava rinta- ja/tai epiteeli- tai endometrioidimunasarjasyöpä, primaarinen vatsakalvosyöpä ja/tai munanjohdinsyöpä, joka on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu National Cancer Institutessa (NCI) ja joka on metastaattinen tai ei leikattavissa ja joille ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai ne eivät ole enää tehokkaita. ER/PR/HER2-tila on dokumentoitava joko ulkopuolisen lähteen tai NCI:n toimesta. Osallistujat, joilla on gBRCA1/2m, joilla on ollut rinta- ja munasarjasyöpä tai joilla on aktiivinen rinta- ja munasarjasyöpä, otetaan huomioon kohortissa 1.

     Osallistujilla, jotka ilmoittautuvat kohorttiin 5, toistuvaan platinaresistenttiin satunnaiseen korkea-asteiseen seroosiseen epiteelisyövän tai korkea-asteiseen endometrioidiseen munasarjasyöpäryhmään, on oltava negatiivinen suvussa HBOC-oireyhtymä tai negatiivinen gBRCA1/2m-testi. Osallistujilla tulee olla toistuva platinaresistentti – määritellään taudin uusiutumiseksi kuvantamisen perusteella 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian saamisesta. Pelkästään nousevaa musiini 16:ta (CA125) ei pidetä platinaresistenttinä sairautena. Osallistujat, joilla on primaarinen platinaresistentti sairaus, joka määritellään etenemisenä ensimmäisen linjan platinapohjaisen kemoterapian aikana tai kolmen kuukauden sisällä sen jälkeen, eivät ole kelvollisia.

  5. Kaikilla osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille), joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 20 mm. tavanomaisilla tekniikoilla tai suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mm spiraalitietokonetomografia (CT) -skannauksella.
  6. Kaikilla osallistujilla, paitsi kohortilla 6, on oltava vähintään yksi leesio, jonka katsotaan olevan turvallinen biopsialle, ja heidän on oltava valmiita pakolliseen lähtötilanteen biopsiaan. Kohortissa 5 toinen biopsia etenemisen yhteydessä on pakollinen hoitoon saaneille (osittainen vaste (PR) / täydellinen vaste (CR) / vakaa sairaus (SD) > 4 kuukautta.
  7. Osallistujilla, jotka ilmoittautuvat kohorttiin 6, joka on toistuva platinaresistentti satunnainen korkea-asteinen seroosi epiteelisyöpi tai korkea-asteinen endometrioidinen munasarjasyöpä, on oltava negatiivinen suvussa HBOC-oireyhtymästä tai negatiivinen gBRCA1/2m-testi. Osallistujilla tulee olla toistuva platinaresistentti, joka määritellään taudin uusiutumiseksi kuvantamisen perusteella 6 kuukauden kuluessa viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian saamisesta. Tällä kohortilla tulisi olla mitattavissa oleva (määritelty Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1) mutta ilman biopsiaa, päätutkijan (PI) ja interventioradiologian määrittämä (esim. kystinen epänormaali massa, ei turvallisesti biopsioitavissa oleva sairaus). Vain nousevaa CA125:tä ei pidetä platinaresistenttinä sairautena. Osallistujat, joilla on primaarinen platinaresistentti sairaus, joka määritellään etenemisenä ensimmäisen linjan platinapohjaisen kemoterapian aikana tai kolmen kuukauden sisällä sen jälkeen, eivät ole kelvollisia.
  8. Osallistujien on oltava vähintään 4 viikkoa edellisestä hoidosta (kemoterapia, hormonihoito ja sädehoito tai tutkimusaineet; 6 viikkoa mitomysiini C:n osalta).
  9. Raloksifeenin, denosumabin tai bisfosfonaattien käyttö luuston terveyteen on sallittua.
  10. Aikaisempien hoitojen määrää ei ole rajoitettu.
  11. Osallistujien on oltava vähintään 1 viikon kuluttua viimeisestä täydentävän tai vaihtoehtoisen lääkkeen annoksesta.
  12. Osallistujien, joille on tehty suuri leikkaus, on oltava täysin toipunut ja vähintään 4 viikkoa leikkauksen jälkeen ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  13. Ikä vähintään 18 vuotta.
  14. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​pienempi tai yhtä suuri kuin 2.

  15. Osallistujilla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta (jos verensiirtoa ei ole suoritettu 24 tuntia ennen annostelua), kuten alla on määritelty:

      leukosyytit suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mcl

      absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl

      verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl

      hemoglobiini on suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mg/dl

      kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja

      Aspartaattiaminotransferaasi (AST) Seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) Seerumin glutamiini-oksalioetikkatransaminaasi (SGPT) on pienempi tai yhtä suuri kuin 3 X normaalin yläraja

      kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X normaalin ylärajaa

      TAI

      mitattu kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 45 ml/min/1,73 m^2 osallistujille

      kreatiniinitasot korkeammat kuin institutionaaliset normaalit.

  16. Kaliumin (K) tulisi olla alueella, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 3,6 mekv/l.
  17. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.
  18. Chk1/2-estäjän (Prexasertib LY2606368) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä kaikkien lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään neljän kuukauden ajan viimeisen kokeellisen hoitoannoksen jälkeen. Kaikkien lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on myös suostuttava käyttämään sekä estemenetelmää että toista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja neljän kuukauden ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  19. Kohteen kyky ymmärtää, noudattaa protokollavaatimuksia ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT:

1. Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
2. Osallistujat, joilla on tiedossa aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Osallistujia, joilla on diagnosoitu aivoetäpesäkkeitä yli 1 vuosi ennen tutkimukseen tuloa, voidaan harkita, jos he ovat saaneet keskushermostoa (CNS) steriloivaa hoitoa (resektio tai sädehoito) ja he ovat olleet keskushermoston uusiutumattomia yhden vuoden ajan.
3. Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa LY2606368:lla tai muilla Chk-estäjillä
4. Osallistujat, joilla on vakava sydänsairaus, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; New York Heart Associationin luokan III/IV sydänsairaus; epästabiili angina pectoris; sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana; Valvulopatia, joka on vaikea, kohtalainen tai kliinisesti merkittävänä lääketieteellisestä toimenpiteestä huolimatta; tai rytmihäiriöt, jotka ovat oireenmukaisia ​​tai jotka eivät kestä lääketieteellisiä toimenpiteitä.
5. Osallistujat, jotka ovat korjanneet QT-välin (QTc) > 470 ms seulontasähkökardiogrammissa.
6. Osallistujat, joilla on aiemmin ollut lääkkeiden aiheuttama serotoniinioireyhtymä tai suvussa pitkän QT-oireyhtymä.
7. Aiempien haittatapahtumien toipuminen aiemmasta syöpähoidosta ei ole toipunut arvoon 1 (National Cancer Institute (NCI) haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE); paitsi hiustenlähtö). Elektrolyyttihäiriöt, jotka korjataan lisäravinnolla, ovat tukikelpoisia. Osallistujat, joilla on platinaan liittyvä aste 2 tai suurempi hypomagnesemia (korvattaessa) ovat kelvollisia. Stabiili pysyvä asteen 2 perifeerinen neuropatia voidaan sallia tapauskohtaisesti päätutkijan harkinnan mukaan.
8. Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan (GI) verenvuoto tai hemoptysis 28 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa opiskeluvaatimusten noudattamista.
9. Osallistujat, joilla on aktiivinen infektio, eivät ole kelvollisia, mutta voivat tulla kelpoisiksi, kun infektio on ratkennut ja he ovat vähintään 7 päivää antibioottien lopettamisesta.
10. Toinen aiempi tai nykyinen invasiivinen pahanlaatuinen syöpä viimeisen kahden vuoden aikana, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua IA-vaiheen kohdunkaulan karsinoomaa tai leikattua vaiheen IA kohdun limakalvosyöpää ja noninvasiivisia ei-melanooma-ihosyöpää. Osallistujat, joilla on gBRCA1/2m ja primaarinen rinta- tai munasarjasyöpä, ovat oikeutettuja kohorttiin 1.
11. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia LY2606368:n kanssa. HIV-positiiviset osallistujat, jotka eivät saa erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) ja joiden erilaistumisryhmä 4 (CD4) on > 500, otetaan huomioon yksilöllisesti.