Jednoramenná pilotní studie fáze II inhibitoru Chk1/2 (LY2606368) u rakoviny prsu nebo vaječníků související s mutací BRCA1/2, trojnásobně negativního karcinomu prsu, serózního karcinomu vaječníků vysokého stupně a metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Zdokumentovaná škodlivá zárodečná mutace rakoviny prsu 1 a rakoviny prsu 2 (gBRCA1/2m) získaná v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA), včetně, ale bez omezení na, Myriad Genetics, buď pomocí multigenových panelů nebo individuálního testování pro Účastníci kohorty 1 před zápisem do studia. Účastníci s dokumentovanou somatickou mutací genu pro rakovinu prsu (BRCA) získanou v laboratoři s certifikací CLIA budou rovněž zahrnuti do kohorty 1. Varianty s nejistým významem (VUS) BRCA1/2 nejsou považovány za škodlivé. Účastníci s variantou nejisté významnosti (VUS) nebo škodlivou mutací v jiných genech bez gBRCA1/2m mohou být považováni za kohortu 2, 3 nebo 5.
  2. Účastnice zařazené do skupiny sporadického vysokého stupně serózního epitelu nebo vysokého stupně endometrioidního karcinomu vaječníků, kohorta 2, musí mít negativní rodinnou anamnézu syndromu hereditárního karcinomu prsu ovaria (HBOC) nebo negativní mutační test gBRCA1/2m.
  3. Účastnice zařazené do skupiny trojnásobně negativního karcinomu prsu (estrogenový receptor (ER)-/progesteronový receptor (PR)-/receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (Her2)-), kohorta 3, musí mít negativní rodinnou anamnézu syndromu HBOC, popř. negativní gBRCA1/2m test. Rodinná anamnéza HBOC je definována v National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Prsy a vaječníky.

  4. Pro kohorty 1-3, 5 a 6: účastníci musí mít rakovinu prsu a/nebo epiteliální nebo endometrioidní vaječníky, primární rakovinu pobřišnice a/nebo rakovinu vejcovodů histologicky nebo cytologicky potvrzenou v National Cancer Institute (NCI), která je metastatická nebo neresekovatelná. a u kterých standardní léčebná opatření neexistují nebo již nejsou účinná. Stav ER/PR/HER2 musí být zdokumentován buď externím zdrojem, nebo v NCI. Účastníci s gBRCA1/2m s anamnézou nebo aktivním karcinomem prsu a vaječníků jsou zvažováni pro kohortu 1.

     Účastníci zapsaní do kohorty 5, recidivující skupiny se sporadickým vysokým stupněm serózního epitelu nebo endometrioidního karcinomu vaječníků rezistentní na platinu, musí mít negativní rodinnou anamnézu syndromu HBOC nebo negativní test gBRCA1/2m. Účastníci by měli mít recidivující platinu rezistentní – definovanou jako recidivu onemocnění pomocí zobrazovacího vyšetření do 6 měsíců od posledního příjmu chemoterapie na bázi platiny. Pouze rostoucí mucin 16 (CA125) není považován za onemocnění rezistentní na platinu. Účastníci s primárním onemocněním odolným vůči platině definovaným jako progrese během nebo do 3 měsíců po podání první linie chemoterapie na bázi platiny nejsou způsobilí.

  5. Všichni účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), větší nebo rovnou 20 mm s konvenční techniky nebo větší nebo rovné 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT).
  6. Všichni účastníci kromě kohorty 6 musí mít alespoň jednu lézi považovanou za bezpečnou pro biopsii a být ochotni podstoupit povinnou základní biopsii. U kohorty 5 je druhá biopsie při progresi pro pacienty povinná (částečná odpověď (PR)/kompletní odpověď (CR)/stabilní onemocnění (SD) > 4 měsíce.
  7. Účastníci zapsaní do kohorty 6, recidivující skupiny se sporadickým vysokým stupněm serózního epitelu nebo endometrioidního karcinomu vaječníků rezistentní na platinu, musí mít negativní rodinnou anamnézu syndromu HBOC nebo negativní test gBRCA1/2m. Účastníci by měli mít recidivující platinu rezistentní, definovanou jako recidivu onemocnění pomocí zobrazení do 6 měsíců od posledního podání chemoterapie na bázi platiny. Tato kohorta by měla být měřitelná (definovaná kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1), ale bez biopsieschopného onemocnění, stanovené hlavním zkoušejícím (PI) a intervenční radiologií (např. cystická abnormální masa, nebezpečně biopsiovatelné onemocnění). Pouze rostoucí CA125 není považováno za onemocnění rezistentní na platinu. Účastníci s primárním onemocněním odolným vůči platině definovaným jako progrese během nebo do 3 měsíců po podání první linie chemoterapie na bázi platiny nejsou způsobilí.
  8. Účastníci musí být alespoň 4 týdny od předchozí terapie (chemoterapie, hormonální terapie a radiační terapie nebo zkoumané látky; 6 týdnů pro mitomycin C).
  9. Použití raloxifenu, denosumabu nebo bisfosfonátů pro zdraví kostí je povoleno.
  10. Počet předchozích terapií není omezen.
  11. Účastníci musí být alespoň 1 týden od poslední dávky doplňkových nebo alternativních léků.
  12. Účastníci, kteří podstoupili rozsáhlou operaci, se musí plně zotavit a musí být déle než nebo rovni 4 týdnům po operaci před zařazením do studie.
  13. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
  14. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2.

  15. Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně (při absenci transfuze 24 hodin před podáním dávky), jak je definováno níže:

      leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL

      absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL

      krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL

      hemoglobin vyšší nebo rovný 10 mg/dl

      celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5 násobku ústavní horní hranice normálu

      Aspartátaminotransferáza (AST) Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) Sérová glutamát-pyruvictransamináza (SGPT) menší nebo rovna 3násobku institucionální horní hranice normálu

      kreatinin nižší nebo rovný 1,5 násobku ústavní horní hranice normálu

      NEBO

      naměřená clearance kreatininu vyšší nebo rovna 45 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s

      hladiny kreatininu nad ústavní normou.

  16. Draslík (K) by měl být v rozsahu větším nebo rovným 3,6 mEq/l.
  17. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie.
  18. Účinky inhibitoru Chk1/2 (Prexasertib LY2606368) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí všechny subjekty s reprodukčním potenciálem souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň čtyř měsíců po poslední dávce experimentální terapie. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí také souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  19. Schopnost subjektu porozumět, dodržovat protokolární požadavky a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
2. Účastníci se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Účastníci s mozkovými metastázami diagnostikovanými déle než 1 rok před vstupem do studie mohou být zvažováni, pokud podstoupili sterilizační terapii centrálního nervového systému (CNS) (resekci nebo ozařování) a byli po dobu 1 roku bez recidivy CNS.
3. Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu LY2606368 nebo jinými inhibitory Chk
4. Účastníci s vážným srdečním onemocněním, jako je městnavé srdeční selhání; onemocnění srdce třídy III/IV podle New York Heart Association; nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu během posledních 3 měsíců; valvulopatie, která je závažná, středně závažná nebo je navzdory lékařskému zásahu považována za klinicky významnou; nebo arytmie, které jsou symptomatické nebo odolné vůči lékařskému zásahu.
5. Účastníci, kteří mají na screeningovém elektrokardiogramu opravený interval QT (QTc) > 470 msec.
6. Účastníci s předchozí anamnézou serotoninového syndromu vyvolaného léky nebo s rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu.
7. Nedostatek zotavení z předchozích nežádoucích příhod v důsledku předchozí terapie rakoviny na stupeň nižší nebo rovný 1 (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI) s výjimkou alopecie). Abnormality elektrolytů, které se upraví suplementací, budou způsobilé. Způsobilí budou účastníci s hypomagnezémií stupně 2 nebo vyšší související s platinou (při výměně). Stabilní perzistentní periferní neuropatie 2. stupně může být povolena podle posouzení případ od případu podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI).
8. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, klinicky významného gastrointestinálního (GI) krvácení nebo hemoptýzy během 28 dnů před zahájením studie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků.
9. Účastníci s aktivní infekcí nebudou způsobilí, ale mohou se stát způsobilými, jakmile infekce vymizí a uplyne jim alespoň 7 dní od dokončení antibiotik.
10. Další předchozí nebo současná invazivní malignita za poslední 2 roky, s výjimkou kurativně léčeného karcinomu děložního hrdla stadia IA nebo resekovaného karcinomu endometria stadia IA a neinvazivních nemelanomových karcinomů kůže. Účastníci s gBRCA1/2m a primárním karcinomem prsu nebo vaječníků budou způsobilí pro kohortu 1.
11. Účastníci kombinované antiretrovirové terapie pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s LY2606368. HIV pozitivní účastníci, kteří nejsou na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) a mají počet shluků diferenciace 4 (CD4) > 500, budou zvažováni individuálně.