原発性CNSリンパ腫におけるテモゾロミド、エトポシド、ドキシル、デキサメタゾン、イブルチニブ、リツキシマブ（TEDDI-R）を使用したイブルチニブおよび免疫化学療法の第1相試験

• 適格基準：
• -患者は、組織学的または細胞学的に確認された原発性中枢神経系びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を持っている必要があります。 再発または難治性疾患の患者のみが適格です。 頭蓋外のみの PCNSL の患者は適格ではありません。
• -以前の化学療法、生物学的療法、放射線療法、その他の研究中または疾患に向けられていると考えられる抗がん療法から少なくとも2週間が経過しています。
• イブルチニブは、大手術の 7 日前 (可能な場合) から大手術の 7 日前まで、および小手術の 3 日前 (可能な場合) から 3 日前まで中止する必要があります。 したがって、イブルチニブ試験に登録される患者は、治療開始の 7 日以上前に大手術を完了している必要があり、および/または治療開始の 3 日以上前に小手術を完了している必要があります。
• -治験療法の少なくとも2週間前に、以前の毒性からグレード0〜1まで回復しました。
• 18 歳以上の男女。
• -ECOGパフォーマンスステータスが2以下（カルノフスキーが60％以上）の場合、CNSリンパ腫に起因する神経学的欠損による場合を除き、次の例外があります：ECOG PS = 4の患者 神経学的欠損が腫瘍の消散で解決する可能性が低く、臨床管理上の問題を引き起こす可能性があるものは除外されます。

• 患者は、成長因子または輸血のサポートに関係なく、以下に定義されているように正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。 患者は、スクリーニングおよび無作為化の前に少なくとも 14 日間必要なペグ化 G-CSF (ペグフィルグラスチム) およびダルボポエチンを除いて、治験薬の初回投与の少なくとも 7 日前に成長因子または輸血を受けるべきではありません。

  • 絶対好中球数が 750 細胞/mcL (0.75 x 10(9)/L) 以上
  • 血小板数が50,000細胞/mcL以上 (50 X 10(9)/L)
  • 8.0 g/dLを超えるヘモグロビン
  • 総ビリルビンがULNの1.5倍以下（ギルバート症候群または肝臓の疾患浸潤が存在しない場合）
  • -AST（SGOT）/ALT（SGPT）が機関ULNの3.0倍以下
  • -血清クレアチニンが1.5mg/dL以下、またはクレアチニンクリアランスが40ml/分/1.73m以上(2) リンパ腫に関連しない限り。
• プロトロンビン時間/INR (PT) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) は、正常範囲の上限 (ULN) の 1.5 倍以下でなければなりません。ただし、治験責任医師の意見では、ループス抗凝固剤が陽性であるために aPTT が上昇している場合を除きます。
• -心エコー図で評価した左室駆出率（LVEF）> 40％
• 発育中のヒト胎児に対するイブルチニブの影響は不明です。 この理由と、この試験で使用されるチロシンキナーゼ阻害剤および他の治療薬は催奇形性である可能性があるため、生殖能力のない女性および男性は、試験前に適切な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法; 禁欲）を使用することに同意する必要があります。エントリ。
• -生殖能力のない女性患者（つまり、閉経後 - 1年以上月経がない;または子宮摘出術の病歴;または両側卵管結紮の病歴;または両側卵巣摘出術の病歴）。 -出産の可能性のある女性患者は、研究登録時に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。

• 男性と女性の患者は、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 「非常に効果的な避妊方法」とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) 方法として定義され、インプラント、注射剤、2 つのホルモンを含む経口避妊薬、一部の子宮内避妊薬が含まれます。デバイス (IUD)。 男性対象は効果の高い方法を使用することができず、バリアを使用する必要があります。 具体的なガイドラインは次のとおりです。

  • 女性: 子供を持つことができる場合は、研究治療を受けている間、および 12リツキシマブの最後の投与から数か月。
  • 男性: パートナーの妊娠を防ぐために、イブルチニブによる治療中および最後の治療から 3 か月間はバリア法を使用する必要があります。 治験薬を服用している間、およびリツキシマブの最後の服用を中止してから 12 か月間は、精子を提供しないでください。
• 患者または任命された代理人の意思決定者または法的に権限を与えられた代理人は、研究の目的とリスクを理解する能力、および署名と日付を記入したインフォームド コンセント フォーム (ICF) および保護された健康情報を使用するための承認を提供する意思を持っている必要があります (国およびローカルの件名のプライバシー規則)。

除外基準:

• BTK阻害剤への以前の曝露
• -イブルチニブまたは研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• イサブコナゾールまたはその成分にアレルギーのある患者。
• -強力なシトクロムP450（CYP）3A阻害剤または誘導剤をプロトコルの抗真菌予防の初回投与前7日以内に投与された患者、または強力なCYP3A阻害剤/誘導剤による継続的な治療が必要な患者（つまり、このプロトコルで具体的に研究される薬）。
• これらのエージェントのリストは常に変化しているため、次のような頻繁に更新されるリストを定期的に参照することが重要です。 Physicians Desk Reference などの医療参考書にもこの情報が記載されている場合があります。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品。
• HIV 陽性患者は、参加の潜在的な利益を上回る真菌感染症に対する感受性の増加のために除外されます。
• -進行中または活動的な感染症または全身性抗生物質を必要とする感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。 -全身治療を必要とする最近の感染症は、治験薬の初回投与の14日以上前に治療を完了する必要があります。
• 妊娠中および授乳中の女性は、この研究から除外されます。 イブルチニブはチロシンキナーゼ阻害剤であり、催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究では除外されています。 母親のイブルチニブによる治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がイブルチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -コントロールされていない自己免疫性溶血性貧血またはITP 治験薬の最初の投与前の4週間以内に血小板またはHgbレベルが低下する（またはそれによって証明される）。
• 輸血依存性血小板減少症の存在。

• 以下を除く悪性腫瘍の既往歴：

  • -治癒目的で治療された悪性腫瘍であり、スクリーニング前に3年以上活動性疾患の証拠がなく、治療担当医によって再発のリスクが低いと感じられた
  • -適切に治療された非黒色腫性皮膚がんまたは悪性黒子黒色腫で、現在の疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内癌で、現在の疾患の証拠がない。
• -制御不能な不整脈、うっ血性心不全、またはニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されたクラス3または4のうっ血性心不全など、現在活動中の臨床的に重要な心血管疾患、または心筋梗塞の病歴 不安定狭心症、または6か月以内の急性冠症候群研究への登録に。
• カプセルを飲み込めない、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、胃や小腸の切除、症候性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞。
• -活動性のB型またはC型肝炎感染を反映する血清学的状態。 B型肝炎コア抗体、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、またはC型肝炎抗体が陽性の患者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が陰性でなければなりません。 PCR陽性の方は対象外となります。 B型肝炎のPCRが陰性の場合は、B型肝炎の再活性化を防ぐように設計された抗ウイルス薬（エンテカビルなど）で治療し、PCRでB型肝炎の再活性化を監視します。
• -登録前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
• -治験責任医師の意見では、患者の安全を損なう可能性がある、または研究を過度のリスクにさらす可能性がある、生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全。 アスペルギルス症感染の疑わしい放射線学的証拠（すなわち、胸部CTおよび/または脳MRI）を有する患者は、ベータ-Dグルカンおよびアスペルギルス抗原の確認検査が陰性でない限り、適格ではありません.
• -過去7日以内のワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬の併用。
• -コルチコステロイド以外の同時全身免疫抑制療法（例、シクロスポリンA、タクロリムスなど） 治験薬の初回投与から28日以内。
• -治験薬の初回投与から4週間以内に弱毒生ワクチンを接種した。
• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性、1以下のグレードに解決されていない、または選択/除外基準で指定されたレベルに解決されていないと定義されます 脱毛症を除く。
• -既知の出血性疾患（フォン・ヴィレブランド病など）または血友病。
• -治験薬の初回投与から7日以内の大手術。
• -必要なすべての研究評価および手順に参加したくない、または参加できない。
• 現在進行中の臨床的に重大な肝障害 (NCI/Child Pugh 分類による中等度以上の肝障害)。