Фаза 1 исследования ибрутиниба и иммунохимиотерапии с использованием темозоломида, этопозида, доксила, дексаметазона, ибрутиниба, ритуксимаба (TEDDI-R) при первичной лимфоме ЦНС

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную первичную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому центральной нервной системы. Подходят только пациенты с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием. Пациенты с PCNSL, которая является только экстракраниальной, не будут иметь права.
• Прошло не менее 2 недель после предшествующей химиотерапии, биологической терапии, лучевой терапии, другой исследовательской или противораковой терапии, которая считается направленной на заболевание.
• Прием ибрутиниба следует прекратить за 7 дней (если возможно) до 7 дней после крупной операции и за 3 дня (если возможно) до 3 дней после небольшой операции. Таким образом, пациенты, подлежащие включению в исследование ибрутиниба, должны пройти серьезную хирургическую операцию не менее чем за 7 дней до начала лечения и/или малую хирургическую операцию не менее чем за 3 дня до начала лечения.
• Восстановление от предшествующей токсичности до степени 0-1 по крайней мере за 2 недели до исследуемой терапии.
• Возраст мужчин и женщин больше или равен 18 годам.
• Функциональный статус по шкале ECOG меньше или равен 2 (по Карновскому больше или равен 60%), за исключением случаев неврологического дефицита, вызванного лимфомой ЦНС, со следующими исключениями: пациенты с ECOG PS = 4, у которых неврологический дефицит вряд ли исчезнет с исчезновением опухоли и могут вызвать проблемы клинического управления исключены.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки. Пациенты не должны получать факторы роста или переливания как минимум за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением пегилированного G-CSF (пегфилграстим) и дарбопоэтина, для которых требуется не менее 14 дней до скрининга и рандомизации.

  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 750 клеток/мкл (0,75 x 10(9)/л)
  • количество тромбоцитов больше или равно 50 000 клеток/мкл (50 X 10(9)/л)
  • гемоглобин выше 8,0 г/дл
  • общий билирубин меньше или равен 1,5 раза от ВГН (за исключением случаев синдрома Жильбера или патологической инфильтрации печени)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) меньше или равно 3,0-кратной ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина больше или равен 40 мл/мин/1,73 м(2) если не связано с лимфомой.
• Протромбиновое время/МНО (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должны быть меньше или равны 1,5 раза верхней границе нормального диапазона (ВГН); за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, АЧТВ повышено из-за положительного результата на волчаночный антикоагулянт.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 40% по данным эхокардиограммы
• Влияние ибрутиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы тирозинкиназы, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, могут быть тератогенными, женщины с нерепродуктивным потенциалом и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до начала исследования. вход.
• Пациенты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т. е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций более или равно 1 году; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ билатеральная перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ билатеральная овариэктомия в анамнезе). Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.

• Пациенты мужского и женского пола должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью. «Высокоэффективный метод контроля над рождаемостью» определяется как метод, который имеет низкую частоту неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании и включает имплантаты, инъекции, противозачаточные таблетки с двумя гормонами, некоторые внутриматочные препараты. устройства (ВМС). Субъект мужского пола не может использовать высокоэффективные методы и должен использовать барьер. Конкретные рекомендации заключаются в следующем:

  • Женщины: Если вы можете иметь детей, вы должны использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью и барьерный метод или сексуальное воздержание (которое определяется как воздержание от всех аспектов сексуальной активности) во время приема исследуемого лечения, а также в течение 12 лет. месяцев после последней дозы ритуксимаба.
  • Мужчины: вы должны использовать барьерный метод во время лечения ибрутинибом и в течение 3 месяцев после последней дозы лечения, чтобы предотвратить беременность вашего партнера. Вы не должны сдавать сперму во время приема исследуемого препарата и в течение 12 месяцев после прекращения приема последней дозы ритуксимаба.
• Пациент или назначенное лицо, принимающее решение, или законно уполномоченный представитель должны иметь способность понимать цель и риски исследования и готовность предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местные правила конфиденциальности).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Предварительное воздействие ингибитора БТК
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ибрутинибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Пациенты с аллергией на изавуконазол или любой из его ингредиентов.
• Пациенты, которые получали сильный ингибитор или индуктор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы противогрибковой профилактики по протоколу, или пациенты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором/индуктором CYP3A (т. е. за исключением любого лекарства, которые будут специально изучены в этом протоколе).
• Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, например; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• ВИЧ-положительные пациенты будут исключены из-за их повышенной восприимчивости к грибковым инфекциям, что перевешивает потенциальную пользу от участия.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или инфекцию, требующую системного применения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Недавние инфекции, требующие системного лечения, должны быть завершены более чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования. Беременные женщины не были включены в это исследование, поскольку ибрутиниб является ингибитором тирозинкиназы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ибрутинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение ибрутинибом.
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или ИТП, приводящая к (или о чем свидетельствует) снижение уровней тромбоцитов или Hgb в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Наличие трансфузионно-зависимой тромбоцитопении.

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без признаков активного заболевания в течение более 3 лет до скрининга, и лечащий врач оценивает его как низкий риск рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без текущих признаков заболевания.
• Текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия, или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до к зачислению на исследование.
• Неспособность проглатывать капсулы, или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, или язвенный колит, или частичная или полная кишечная непроходимость.
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. Людей с отрицательным результатом ПЦР на гепатит В будут лечить противовирусными препаратами, предназначенными для предотвращения реактивации гепатита В (например, энтекавир), и проводить мониторинг реактивации гепатита В с помощью ПЦР.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или подвергнуть исследование неоправданному риску. Пациенты с подозрением на рентгенологическую подозрение на аспергиллезную инфекцию (т. е. КТ грудной клетки и/или МРТ головного мозга) не будут иметь права на участие, если подтверждающие лабораторные анализы бета-D-глюкана и антигена аспергилл не будут отрицательными.
• Одновременный прием варфарина или других антагонистов витамина К в течение последних 7 дней.
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия, кроме кортикостероидов (например, циклоспорин А, такролимус и т. д.) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как неразрешившаяся до степени ниже или равной 1 или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• Серьезная операция в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования.
• Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (выше или равна умеренной печеночной недостаточности в соответствии с классификацией NCI/Чайлд-Пью.