Studio di fase 1 su ibrutinib e immunochemioterapia con temozolomide, etoposide, doxil, desametasone, ibrutinib, rituximab (TEDDI-R) nel linfoma primitivo del sistema nervoso centrale

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ:
• I pazienti devono avere un linfoma primario diffuso a grandi cellule B del sistema nervoso centrale confermato istologicamente o citologicamente. Sono ammissibili solo i pazienti con malattia recidivante o refrattaria. I pazienti con PCNSL che è solo extracraniale non saranno idonei.
• Sono trascorse almeno 2 settimane da una precedente chemioterapia, terapia biologica, radioterapia, altra terapia sperimentale o antitumorale considerata mirata alla malattia.
• Ibrutinib deve essere interrotto 7 giorni prima (quando possibile) fino a 7 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore e 3 giorni prima (quando possibile) fino a 3 giorni dopo un intervento chirurgico minore. Pertanto, i pazienti da arruolare in uno studio con ibrutinib devono aver completato un intervento chirurgico maggiore maggiore o uguale a 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e/o devono aver completato un intervento chirurgico minore maggiore o uguale a 3 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Recupero da precedenti tossicità al grado 0-1 almeno 2 settimane prima della terapia sperimentale.
• Uomini e donne di età superiore o uguale a 18 anni.
• Performance status ECOG inferiore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%) a meno che non sia dovuto a deficit neurologici causati da linfoma del SNC con le seguenti eccezioni: pazienti con PS ECOG = 4 in cui è improbabile che i deficit neurologici si risolvano con la risoluzione del tumore e possono causare problemi di gestione clinica sono esclusi.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito, indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale. I pazienti non devono ricevere fattori di crescita o trasfusioni per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio ad eccezione del G-CSF pegilato (pegfilgrastim) e della darbopoeitina che richiedono almeno 14 giorni prima dello screening e della randomizzazione.

  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 750 cellule/mcL (0,75 x 10(9)/L)
  • conta piastrinica maggiore o uguale a 50.000 cellule/mcL (50 X 10(9)/L)
  • emoglobina superiore a 8,0 g/dL
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte ULN (a meno che non sia presente la sindrome di Gilbert o l'infiltrazione della malattia del fegato)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inferiore o uguale a 3,0 volte l'ULN istituzionale
  • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina superiore o uguale a 40 ml/min/1,73 m(2) a meno che non sia correlato al linfoma.
• Il tempo di protrombina/INR (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) devono essere inferiori o uguali a 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN); tranne se, secondo l'opinione dello sperimentatore, l'aPTT è elevato a causa di un lupus anticoagulante positivo.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40% valutata mediante ecocardiogramma
• Gli effetti di ibrutinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori della tirosin-chinasi e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere teratogeni, le donne con potenziale non riproduttivo e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dello studio iscrizione.
• Pazienti di sesso femminile che non sono potenzialmente riproduttive (cioè, in post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da maggiore o uguale a 1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.

• I pazienti di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci. Un "metodo di controllo delle nascite altamente efficace" è definito come un metodo che ha un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto e include impianti, iniettabili, pillole anticoncezionali con due ormoni, alcuni intrauterini dispositivi (IUD). I soggetti di sesso maschile non possono utilizzare metodi altamente efficaci e sono tenuti a utilizzare la barriera. Le linee guida specifiche sono le seguenti:

  • Donne: se puoi avere figli, devi utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo di barriera, o l'astinenza sessuale (che è definita come l'astensione da tutti gli aspetti dell'attività sessuale), durante il trattamento in studio, nonché per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab.
  • Uomini: è necessario utilizzare un metodo di barriera durante il trattamento con ibrutinib e per 3 mesi dopo l'ultima dose di trattamento per prevenire la gravidanza della partner. Non dovresti donare lo sperma mentre stai assumendo il farmaco oggetto dello studio e per 12 mesi dopo aver interrotto l'assunzione dell'ultima dose di rituximab.
• Il paziente o il responsabile decisionale surrogato nominato o il rappresentante legalmente autorizzato devono avere la capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e la disponibilità a fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione a utilizzare informazioni sanitarie protette (in conformità con le norme nazionali e normativa locale in materia di privacy).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Precedente esposizione a un inibitore di BTK
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib o altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti allergici all'isavuconazolo o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti.
• Pazienti che hanno ricevuto un forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A entro 7 giorni prima della prima dose della profilassi antimicotica del protocollo, o pazienti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore/induttore del CYP3A (ad es. farmaco da studiare specificamente in questo protocollo).
• Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come; anche i testi di riferimento medico come il Physicians Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• I pazienti sieropositivi saranno esclusi a causa della loro maggiore suscettibilità alle infezioni fungine che supera il potenziale beneficio della partecipazione.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o un'infezione che richiede antibiotici sistemici, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Le infezioni recenti che richiedono un trattamento sistemico devono aver completato la terapia più di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio. Le donne in gravidanza sono escluse in questo studio perché ibrutinib è un inibitore della tirosina chinasi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ibrutinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ibrutinib.
• Anemia emolitica autoimmune non controllata o ITP con conseguente (o come evidenziato da) diminuzione dei livelli piastrinici o Hgb entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente.

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia non controllata, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association, o anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti all'iscrizione allo studio.
• Incapace di deglutire le capsule, o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, o malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. Quelli con una PCR negativa per l'epatite B saranno trattati con antivirali progettati per prevenire la riattivazione dell'epatite B (ad esempio, entecavir) e monitorati per la riattivazione dell'epatite B con PCR.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o mettere lo studio a rischio eccessivo. I pazienti con evidenza radiologica sospetta di infezione da aspergillosi (ad es. TC del torace e/o risonanza magnetica cerebrale) non saranno idonei a meno che i test di laboratorio di conferma del beta-D glucano e dell'antigene dell'aspergillo non siano negativi.
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K negli ultimi 7 giorni.
• - Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante diversa dai corticosteroidi (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc.) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte a un grado inferiore o uguale a 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia.
• Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Intervento chirurgico maggiore entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste.
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (compromissione epatica maggiore o uguale a moderata secondo la classificazione NCI/Child Pugh.