Studie fáze 1 ibrutinibu a imunochemoterapie pomocí temozolomidu, etoposidu, doxilu, dexametazonu, ibrutinibu, rituximabu (TEDDI-R) u primárního lymfomu CNS

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI:
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený primární difuzní velkobuněčný B lymfom centrálního nervového systému. Způsobilí jsou pouze pacienti s relabujícím nebo refrakterním onemocněním. Pacienti s PCNSL, která je pouze extrakraniální, nebudou způsobilí.
• Nejméně 2 týdny uplynuly od předchozí chemoterapie, biologické terapie, radiační terapie, jiné výzkumné nebo protinádorové terapie, která je považována za cílenou na onemocnění.
• Ibrutinib musí být vysazen 7 dní před (pokud je to možné) až 7 dní po velkém chirurgickém zákroku a 3 dny před (pokud je to možné) až 3 dny po menším chirurgickém zákroku. Pacienti, kteří mají být zařazeni do studie s ibrutinibem, tedy musí mít dokončenou velkou operaci delší nebo rovnou 7 dnům před zahájením léčby a/nebo musí mít dokončenou menší operaci delší nebo rovnou 3 dnům před zahájením léčby.
• Zotavení z předchozí toxicity na stupeň 0-1 alespoň 2 týdny před zkoumanou terapií.
• Muži a ženy jsou starší nebo rovny 18 let.
• výkonnostní stav ECOG menší nebo roven 2 (Karnofsky větší nebo roven 60 %), pokud není způsoben neurologickými deficity způsobenými lymfomem CNS s následujícími výjimkami: pacienti s ECOG PS = 4, u nichž je nepravděpodobné, že by neurologické deficity vymizely vyřešením nádoru a mohou způsobit klinické problémy s léčbou jsou vyloučeny.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, nezávisle na růstovém faktoru nebo transfuzní podpoře. Pacienti by neměli dostávat růstové faktory nebo transfuze alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku, s výjimkou pegylovaného G-CSF (pegfilgrastimu) a darbopoeitinu, které vyžadují alespoň 14 dní před screeningem a randomizací.

  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 750 buněk/mcL (0,75 x 10(9)/l)
  • počet krevních destiček vyšší nebo rovný 50 000 buněk/mcL (50 x 10(9)/l)
  • hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl
  • celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5 násobku ULN (pokud není přítomen Gilbertův syndrom nebo onemocnění infiltrací jater)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 3,0násobku institucionální ULN
  • Sérový kreatinin menší nebo rovný 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu větší nebo rovna 40 ml/min/1,73 m(2) pokud nesouvisí s lymfomem.
• Protrombinový čas/INR (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) musí být menší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí (ULN); kromě případů, kdy je podle názoru zkoušejícího aPTT zvýšena kvůli pozitivnímu antikoagulantu lupusu.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 40 % podle echokardiogramu
• Účinky ibrutinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože inhibitory tyrosinkinázy a další terapeutická činidla použitá v této studii mohou být teratogenní, ženy s nereprodukčním potenciálem a muži musí před studií souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence). vstup.
• Pacientky s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy – žádná menstruace po dobu delší nebo rovnou 1 roku; NEBO v anamnéze hysterektomie; NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie). Pacientky ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní sérový těhotenský test.

• Pacientky a pacientky musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce. „Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti“ je definována jako metoda, která má nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, a zahrnuje implantáty, injekční přípravky, antikoncepční pilulky se dvěma hormony, některé intrauterinní zařízení (IUD). Mužský subjekt nemůže používat vysoce účinné metody a musí používat bariéru. Konkrétní pokyny jsou následující:

  • Ženy: Pokud můžete mít děti, musíte používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a bariérovou metodu nebo sexuální abstinenci (která je definována jako zdržení se všech aspektů sexuální aktivity), a to během studijní léčby, jakož i po dobu 12 let. měsíců po poslední dávce rituximabu.
  • Muži: Během léčby ibrutinibem a 3 měsíce po poslední dávce léčby musíte používat bariérovou metodu léčby, abyste zabránili otěhotnění vaší partnerky. Během užívání studovaného léku a 12 měsíců po ukončení užívání poslední dávky rituximabu byste neměli darovat spermie.
• Pacient nebo jmenovaný náhradní subjekt s rozhodovací pravomocí nebo zákonně oprávněný zástupce musí mít schopnost porozumět účelu a rizikům studie a ochotu poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místní předpisy o ochraně osobních údajů).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Předchozí expozice inhibitoru BTK
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Pacienti, kteří jsou alergičtí na isavukonazol nebo na kteroukoli jeho složku.
• Pacienti, kteří dostali silný inhibitor nebo induktor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou protokolární antimykotické profylaxe, nebo pacienti, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem/induktorem CYP3A (tj. léky, které mají být v tomto protokolu konkrétně studovány).
• Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam, jako je; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• HIV pozitivní pacienti budou vyloučeni z důvodu jejich zvýšené náchylnosti k plísňovým infekcím, která převáží potenciální přínos účasti.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce nebo infekce vyžadující systémová antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Nedávné infekce vyžadující systémovou léčbu musí mít dokončenou terapii déle než 14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ibrutinib je inhibitor tyrozinkinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ibrutinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ibrutinibem.
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo ITP vedoucí (nebo jak je prokázáno) k poklesu hladin krevních destiček nebo Hgb během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi.

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez současných známek onemocnění.
• Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během 6 měsíců před k zápisu do studia.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci nebo resekci žaludku nebo tenkého střeva nebo symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. Ti s negativní PCR na hepatitidu B budou léčeni antivirotiky navrženými k prevenci reaktivace hepatitidy B (např. entekavir) a budou sledováni na reaktivaci hepatitidy B pomocí PCR.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo vystavit studii nepřiměřenému riziku. Pacienti s podezřelými radiologickými známkami aspergilózní infekce (tj. CT hrudníku a/nebo MRI mozku) nebudou zahrnuti, pokud potvrzující laboratorní testy beta-D glukanu a aspergilového antigenu nebudou negativní.
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K během posledních 7 dnů.
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba jiná než kortikosteroidy (např. cyklosporin A, takrolimus atd.) během 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako nevyléčené na stupeň nižší nebo rovný 1 nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Velký chirurgický zákrok do 7 dnů po první dávce studovaného léku.
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie.
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (vyšší nebo rovné středně těžkému poškození jater podle klasifikace NCI/Child Pugh.