Faza 1 badania ibrutynibu i immunochemioterapii z użyciem temozolomidu, etopozydu, doxilu, deksametazonu, ibrutynibu, rytuksymabu (TEDDI-R) w pierwotnym chłoniaku OUN

• KRYTERIA KWALIFIKACJI:
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie pierwotnego chłoniaka rozlanego z dużych komórek B ośrodkowego układu nerwowego. Kwalifikują się tylko pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie. Pacjenci z PCNSL, który jest tylko zewnątrzczaszkowy, nie będą kwalifikować się.
• Minęły co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii, terapii biologicznej, radioterapii, innej eksperymentalnej lub przeciwnowotworowej terapii, która jest uważana za ukierunkowaną na chorobę.
• Ibrutynib należy odstawić 7 dni przed (jeśli to możliwe) do 7 dni po dużej operacji i 3 dni przed (jeśli to możliwe) do 3 dni po mniejszej operacji. W związku z tym pacjenci, którzy mają zostać włączeni do badania ibrutynibu, muszą mieć ukończony duży zabieg chirurgiczny na co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia i/lub mniejszy zabieg chirurgiczny na co najmniej 3 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Wyzdrowienie z wcześniejszej toksyczności do stopnia 0-1 co najmniej 2 tygodnie przed terapią eksperymentalną.
• Mężczyźni i kobiety mają co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności w skali ECOG mniejszy lub równy 2 (Karnofsky'ego większy lub równy 60%), chyba że jest to spowodowane ubytkami neurologicznymi spowodowanymi chłoniakiem OUN, z następującymi wyjątkami: pacjenci z PS w skali ECOG = 4, u których jest mało prawdopodobne, aby ubytki neurologiczne ustąpiły wraz z ustąpieniem guza i mogą powodować problemy z zarządzaniem klinicznym są wykluczone.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu lub transfuzją. Pacjenci nie powinni otrzymywać czynników wzrostu ani transfuzji przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pegylowanego G-CSF (pegfilgrastymu) i darbopoeityny, które wymagają co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją.

  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 750 komórek/ml (0,75 x 10(9)/l)
  • liczba płytek krwi większa lub równa 50 000 komórek/ml (50 X 10(9)/l)
  • stężenie hemoglobiny powyżej 8,0 g/dl
  • bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5-krotności GGN (chyba że występuje zespół Gilberta lub naciek chorobowy wątroby)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mniejszy lub równy 3,0-krotności ULN w placówce
  • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 mg/dL LUB klirens kreatyniny większy lub równy 40 ml/min/1,73 m(2) chyba że związane z chłoniakiem.
• Czas protrombinowy/INR (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) muszą być mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN); z wyjątkiem sytuacji, gdy w opinii badacza aPTT jest podwyższone z powodu dodatniego antykoagulantu toczniowego.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 40% oceniana na podstawie badania echokardiograficznego
• Wpływ ibrutynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ inhibitory kinazy tyrozynowej, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mogą mieć działanie teratogenne, kobiety niemające zdolności reprodukcyjnej i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed badaniem wejście.
• Pacjentki, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie – brak miesiączki przez co najmniej 1 rok; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie). W momencie włączenia do badania pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.

• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji. „Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń” jest definiowana jako metoda, która ma niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo i obejmuje implanty, zastrzyki, pigułki antykoncepcyjne z dwoma hormonami, niektóre środki domaciczne urządzenia (IUD). Mężczyźni nie mogą stosować wysoce skutecznych metod i są zobowiązani do stosowania barier. Szczegółowe wytyczne są następujące:

  • Kobiety: Jeśli możesz mieć dzieci, musisz stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i metodę barierową lub abstynencję seksualną (co definiuje się jako powstrzymanie się od wszelkich aspektów aktywności seksualnej) podczas przyjmowania badanego leku, a także przez 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu.
  • Mężczyźni: W trakcie leczenia ibrutynibem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku należy stosować metodę mechaniczną, aby zapobiec ciąży partnerki. Nie należy oddawać nasienia podczas przyjmowania badanego leku i przez 12 miesięcy po zaprzestaniu przyjmowania ostatniej dawki rytuksymabu.
• Pacjent lub wyznaczony zastępczy decydent lub prawnie upoważniony przedstawiciel muszą być w stanie zrozumieć cel i ryzyko związane z badaniem oraz być gotowi dostarczyć podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienie do korzystania z chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalne przepisy dotyczące prywatności podmiotów).

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BTK
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do ibrutynibu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Pacjenci uczuleni na izawukonazol lub którykolwiek z jego składników.
• Pacjenci, którzy otrzymali silny inhibitor lub induktor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki profilaktyki przeciwgrzybiczej lub pacjenci, którzy wymagają ciągłego leczenia silnym inhibitorem/induktorem CYP3A (tj. z wyjątkiem leki, które mają być szczegółowo zbadane w tym protokole).
• Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę, taką jak; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Pacjenci z HIV zostaną wykluczeni ze względu na zwiększoną podatność na infekcje grzybicze, która przewyższa potencjalne korzyści z uczestnictwa.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Niedawne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego muszą zakończyć terapię na więcej niż 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ibrutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ibrutynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ibrutynibem.
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub ITP powodująca (lub o czym świadczy) spadek liczby płytek krwi lub Hgb w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecność małopłytkowości zależnej od transfuzji.

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez aktualnych dowodów choroby.
• Obecnie czynna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed do zapisania się na studia.
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, lub objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. Osoby z ujemnym wynikiem testu PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu B będą leczone lekami przeciwwirusowymi mającymi zapobiegać reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (np. entekawirem) i będą monitorowane pod kątem reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B za pomocą PCR.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja narządów, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub narazić badanie na nadmierne ryzyko. Pacjenci z podejrzanymi radiologicznymi dowodami zakażenia aspergilozą (tj. CT klatki piersiowej i/lub MRI mózgu) nie będą kwalifikowani, chyba że potwierdzające testy laboratoryjne beta-D-glukanu i antygenu aspergillus będą ujemne.
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K w ciągu ostatnich 7 dni.
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna inna niż kortykosteroidy (np. cyklosporyna A, takrolimus itp.) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia mniejszego lub równego 1, lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia.
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Poważna operacja w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań.
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby (większa lub równa umiarkowanej niewydolności wątroby według klasyfikacji NCI/Child Pugh.