Ibrutinib 和使用替莫唑胺、依托泊苷、Doxil、地塞米松、Ibrutinib、Rituximab (TEDDI-R) 对原发性 CNS 淋巴瘤进行免疫化疗的 1 期研究

• 资格标准：
• 患者必须有经组织学或细胞学证实的原发性中枢神经系统弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。 只有患有复发或难治性疾病的患者才有资格。 仅在颅外的 PCNSL 患者将不符合条件。
• 自先前的化学疗法、生物疗法、放射疗法、其他被认为针对疾病的研究性或抗癌疗法以来已经过去了至少 2 周。
• 伊布替尼必须在大手术前 7 天（如果可能）至大手术后 7 天以及小手术前 3 天（如果可能）至小手术后 3 天停用。 因此，要参加依鲁替尼试验的患者必须在开始治疗前至少 7 天完成大手术，和/或必须在开始治疗前至少 3 天完成小手术。
• 在研究性治疗前至少 2 周从先前的毒性中恢复至 0-1 级。
• 年龄大于或等于 18 岁的男性和女性。
• ECOG 体能状态小于或等于 2（Karnofsky 大于或等于 60%），除非由于 CNS 淋巴瘤引起的神经功能缺损，但以下情况除外： ECOG PS = 4 的患者，其中神经功能缺损不太可能随着肿瘤消退而解决，并且可能导致临床管理问题被排除在外。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能，独立于生长因子或输血支持。 患者在研究药物首次给药前至少 7 天不应接受生长因子或输血，但聚乙二醇化 G-CSF（聚乙二醇非格司亭）和 darbopoeitin 除外，它们需要在筛选和随机化前至少 14 天。

  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 750 个细胞/mcL (0.75 x 10(9)/L)
  • 血小板计数大于或等于 50,000 个细胞/mcL (50 X 10(9)/L)
  • 血红蛋白大于 8.0 g/dL
  • 总胆红素小于或等于 ULN 的 1.5 倍（除非存在吉尔伯特综合征或肝脏疾病浸润）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) 小于或等于机构 ULN 的 3.0 倍
  • 血清肌酐小于或等于 1.5 mg/dL 或肌酐清除率大于或等于 40 ml/min/1.73m(2) 除非淋巴瘤相关。
• 凝血酶原时间/INR（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）必须小于或等于正常范围上限（ULN）的1.5倍；除非研究者认为 aPTT 因狼疮抗凝物阳性而升高。
• 超声心动图评估的左心室射血分数 (LVEF) > 40%
• 伊布替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于酪氨酸激酶抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物可能致畸，无生育能力的女性和男性必须同意在研究前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）入口。
• 无生育能力的女性患者（即绝经后病史 - 无月经大于或等于 1 年；或子宫切除术病史；或双侧输卵管结扎病史；或双侧卵巢切除术病史）。 有生育能力的女性患者在进入研究时必须具有阴性血清妊娠试验。

• 男性和女性患者必须同意使用高效的节育方法。 “高效的节育方法”被定义为一种在持续和正确使用时失败率低（即每年低于 1%）的方法，包括植入物、注射剂、含有两种激素的避孕药、一些宫内节育器装置（宫内节育器）。 男性受试者不能使用高效方法，需要使用屏障。 具体指引如下：

  • 女性：如果你能生育，你必须在接受研究治疗的同时使用高效的节育方法和屏障方法，或禁欲（定义为避免所有方面的性活动），以及 12最后一次利妥昔单抗给药后数月。
  • 男性：您必须在接受依鲁替尼治疗期间和最后一次治疗后 3 个月内使用屏障避孕法，以防止您的伴侣怀孕。 在您服用研究药物期间以及停止服用最后一剂利妥昔单抗后的 12 个月内，您不应捐献精子。
• 患者或指定的代理决策者或合法授权代表必须能够理解研究的目的和风险，并愿意提供签署并注明日期的知情同意书 (ICF) 和授权使用受保护的健康信息（根据国家和当地主体隐私法规）。

排除标准：

• 先前接触过 BTK 抑制剂
• 归因于与伊布替尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 对艾沙康唑或其任何成分过敏的患者。
• 在首次抗真菌预防方案给药前 7 天内接受过强细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂或诱导剂的患者，或需要用强 CYP3A 抑制剂/诱导剂持续治疗的患者（即，除了任何在本协议中专门研究的药物）。
• 由于这些代理商的名单不断变化，因此定期查阅经常更新的名单非常重要，例如：诸如 Physicians Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• HIV 阳性患者将被排除在外，因为他们对真菌感染的易感性增加超过了参与的潜在好处。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或需要全身抗生素的感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。 需要全身治疗的近期感染需要在研究药物首次给药前 14 天以上完成治疗。
• 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外。 孕妇被排除在本研究之外，因为依鲁替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受依鲁替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受依鲁替尼治疗，则应停止母乳喂养。
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或 ITP 导致（或证明）在研究药物首次给药前 4 周内血小板或 Hgb 水平下降。
• 存在输血依赖性血小板减少症。

• 既往恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在筛选前 3 年以上没有出现活动性疾病的证据，并且主治医师认为复发风险较低
  • 充分治疗的非黑色素瘤性皮肤癌或恶性雀斑黑色素瘤，目前没有疾病证据
  • 充分治疗的原位癌，目前没有疾病证据。
• 目前患有临床上显着的心血管疾病，例如不受控制的心律失常、充血性心力衰竭或纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭，或心肌梗死病史不稳定型心绞痛，或之前 6 个月内的急性冠脉综合征参加研究。
• 无法吞咽胶囊，或患有严重影响胃肠功能的疾病或胃或小肠切除术，或有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻。
• 反映活动性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态。 乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体呈阳性的患者在入组前必须具有阴性聚合酶链反应 (PCR)。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 乙型肝炎 PCR 阴性的患者将接受旨在预防乙型肝炎再激活的抗病毒药物（例如恩替卡韦）治疗，并使用 PCR 监测乙型肝炎再激活。
• 入组前 6 个月内有中风或颅内出血史。
• 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，在研究者看来，可能危及患者的安全，或使研究面临不当风险。 除非 β-D 葡聚糖和曲霉菌抗原的确认性实验室检测为阴性，否则有可疑的曲霉菌感染放射学证据（即胸部 CT 和/或脑部 MRI）的患者将不符合条件。
• 最近 7 天内同时使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂。
• 在研究药物首次给药后 28 天内同时接受皮质类固醇以外的全身免疫抑制剂治疗（例如，环孢菌素 A、他克莫司等）。
• 在研究药物首次给药后 4 周内接种了减毒活疫苗。
• 先前抗癌治疗未解决的毒性，定义为未解决到小于或等于 1 级，或达到纳入/排除标准中规定的水平，脱发除外。
• 已知的出血性疾病（例如 von Willebrand 病）或血友病。
• 在研究药物首次给药后 7 天内进行过大手术。
• 不愿意或不能参加所有必需的研究评估和程序。
• 当前活跃的、有临床意义的肝功能损害（根据 NCI/Child Pugh 分类大于或等于中度肝功能损害。