Estudio de fase 1 de ibrutinib e inmunoquimioterapia con temozolomida, etopósido, doxil, dexametasona, ibrutinib, rituximab (TEDDI-R) en linfoma primario del SNC

• CRITERIO DE ELEGIBILIDAD:
• Los pacientes deben tener linfoma difuso de células B grandes primario del sistema nervioso central confirmado histológica o citológicamente. Solo los pacientes con enfermedad recidivante o refractaria son elegibles. Los pacientes con PCNSL que solo es extracraneal no serán elegibles.
• Han pasado al menos 2 semanas desde la quimioterapia previa, la terapia biológica, la radioterapia u otra terapia de investigación o contra el cáncer que se considere dirigida a la enfermedad.
• Ibrutinib debe suspenderse 7 días antes (cuando sea posible) hasta 7 días después de una cirugía mayor y 3 días antes (cuando sea posible) hasta 3 días después de una cirugía menor. Por lo tanto, los pacientes que se inscribirán en un ensayo de ibrutinib deben haber realizado una cirugía mayor mayor o igual a 7 días antes de iniciar el tratamiento, y/o deben haber realizado una cirugía menor mayor o igual a 3 días antes de iniciar el tratamiento.
• Recuperado de toxicidades previas a Grado 0-1 al menos 2 semanas antes de la terapia en investigación.
• Hombres y mujeres de edad mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional ECOG menor o igual a 2 (Karnofsky mayor o igual al 60 %), a menos que se deba a déficits neurológicos causados ​​por linfoma del SNC, con las siguientes excepciones: pacientes con ECOG PS = 4 en los que es poco probable que los déficits neurológicos se resuelvan con la resolución del tumor y pueden causar problemas de manejo clínico están excluidos.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, tal como se define a continuación, independientemente del factor de crecimiento o del soporte de transfusiones. Los pacientes no deben recibir factores de crecimiento ni transfusiones durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) y darbopoyetina, que requieren al menos 14 días antes de la selección y la aleatorización.

  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 750 células/mcL (0,75 x 10(9)/L)
  • recuento de plaquetas mayor o igual a 50 000 células/mcL (50 X 10(9)/L)
  • hemoglobina superior a 8,0 g/dL
  • bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el LSN (a menos que esté presente el síndrome de Gilbert o la infiltración de la enfermedad en el hígado)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor o igual a 3,0 veces el ULN institucional
  • Creatinina sérica inferior o igual a 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina superior o igual a 40 ml/min/1,73 m(2) a menos que esté relacionado con un linfoma.
• El tiempo de protrombina/INR (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) deben ser menores o iguales a 1,5 veces el límite superior del rango normal (ULN); excepto si, en opinión del investigador, el aPTT está elevado debido a un anticoagulante lúpico positivo.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40% evaluada por ecocardiograma
• Se desconocen los efectos de ibrutinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que los inhibidores de la tirosina quinasa, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, pueden ser teratogénicos, las mujeres con potencial no reproductivo y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del estudio. entrada.
• Pacientes de sexo femenino que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes, sin menstruaciones durante más o igual a 1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral). Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.

• Los pacientes masculinos y femeninos deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Un "método de control de la natalidad altamente efectivo" se define como un método que tiene una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta e incluye implantes, inyectables, píldoras anticonceptivas con dos hormonas, algunos intrauterinos dispositivos (DIU). El sujeto masculino no puede usar métodos altamente efectivos y debe usar una barrera. Las pautas específicas son las siguientes:

  • Mujeres: si puede tener hijos, debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo y un método de barrera, o abstinencia sexual (que se define como abstenerse de todos los aspectos de la actividad sexual), mientras toma el tratamiento del estudio, así como durante 12 meses después de la última dosis de rituximab.
  • Hombres: debe utilizar un método de barrera mientras esté en tratamiento con ibrutinib y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento para evitar el embarazo de su pareja. No debe donar esperma mientras esté tomando el medicamento del estudio y durante 12 meses después de dejar de tomar la última dosis de rituximab.
• El paciente o el sustituto designado para la toma de decisiones o el representante legalmente autorizado deben tener la capacidad de comprender el propósito y los riesgos del estudio y estar dispuestos a proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado y la autorización para usar la información de salud protegida (de acuerdo con las normas nacionales e internacionales). las normas locales de privacidad de los sujetos).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Exposición previa a un inhibidor de BTK
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes alérgicos al isavuconazol o a alguno de sus componentes.
• Pacientes que recibieron un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la profilaxis antifúngica del protocolo, o pacientes que requieren tratamiento continuo con un inhibidor/inductor potente del CYP3A (es decir, con la excepción de cualquier medicamento a ser estudiado específicamente en este protocolo).
• Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia como; los textos de referencia médica, como Physicians Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Los pacientes con VIH positivo serán excluidos debido a su mayor susceptibilidad a las infecciones fúngicas que supera el beneficio potencial de la participación.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o una infección que requiere antibióticos sistémicos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Las infecciones recientes que requieren tratamiento sistémico deben haber completado la terapia más de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ibrutinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ibrutinib.
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o ITP que resulta en (o como se evidencia por) disminución de los niveles de plaquetas o Hgb dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones.

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores. a la inscripción en el estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas, o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. Aquellos con una PCR negativa para hepatitis B serán tratados con antivirales diseñados para prevenir la reactivación de la hepatitis B (p. ej., entecavir) y se monitoreará la reactivación de la hepatitis B con PCR.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o poner el estudio en riesgo indebido. Los pacientes con evidencia radiológica sospechosa de infección por aspergilosis (es decir, tomografía computarizada de tórax y/o resonancia magnética del cerebro) no serán elegibles a menos que las pruebas de laboratorio confirmatorias de beta-D glucano y antígeno de aspergillus sean negativas.
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K en los últimos 7 días.
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente que no sean corticosteroides (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas a un grado menor o igual a 1, oa los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Cirugía mayor dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• No desea o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio.
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (insuficiencia hepática mayor o igual a moderada según la clasificación NCI/Child Pugh).