Phase-1-Studie zu Ibrutinib und Immunchemotherapie mit Temozolomid, Etoposid, Doxil, Dexamethason, Ibrutinib, Rituximab (TEDDI-R) bei primärem ZNS-Lymphom

• ZULASSUNGSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes primäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom des Zentralnervensystems haben. Nur Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung sind förderfähig. Patienten mit nur extrakranieller PCNSL sind nicht förderfähig.
• Mindestens 2 Wochen sind seit einer vorangegangenen Chemotherapie, biologischen Therapie, Strahlentherapie oder einer anderen Prüf- oder Krebstherapie vergangen, die als krankheitsgerichtet betrachtet wird.
• Ibrutinib muss 7 Tage vor (wenn möglich) bis 7 Tage nach einem größeren chirurgischen Eingriff und 3 Tage vor (wenn möglich) bis 3 Tage nach einem kleineren chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Daher müssen Patienten, die in eine Ibrutinib-Studie aufgenommen werden sollen, eine größere Operation von mindestens 7 Tagen vor Beginn der Behandlung und/oder eine kleinere Operation von mindestens 3 Tagen vor Beginn der Behandlung abgeschlossen haben.
• Erholung von früheren Toxizitäten auf Grad 0-1 mindestens 2 Wochen vor der Prüftherapie.
• Männer und Frauen sind älter als oder gleich 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %), außer aufgrund von neurologischen Defiziten, die durch ein ZNS-Lymphom verursacht werden, mit den folgenden Ausnahmen: Patienten mit ECOG-PS = 4, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sich die neurologischen Defizite mit Tumorrückgang auflösen und klinische Behandlungsprobleme verursachen können, sind ausgeschlossen.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert haben, unabhängig von Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung. Patienten sollten mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Wachstumsfaktoren oder Transfusionen erhalten, mit Ausnahme von pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) und Darbopoeitin, für die mindestens 14 Tage vor dem Screening und der Randomisierung erforderlich sind.

  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 750 Zellen/mcL (0,75 x 10(9)/L)
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 50.000 Zellen/mcL (50 x 10(9)/L)
  • Hämoglobin größer als 8,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN (es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom oder eine Krankheitsinfiltration der Leber vor)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 3,0-fachen des institutionellen ULN
  • Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 ml/min/1,73 m(2) es sei denn, es handelt sich um ein Lymphom.
• Prothrombinzeit/INR (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) müssen kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) sein; außer wenn nach Ansicht des Prüfarztes die aPTT aufgrund eines positiven Lupus-Antikoagulans erhöht ist.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 % laut Echokardiogramm
• Die Auswirkungen von Ibrutinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Tyrosinkinase-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, teratogen sein können, müssen Frauen ohne reproduktives Potenzial und Männer vor der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Eintrag.
• Patientinnen mit nicht gebärfähigem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation seit mindestens 1 Jahr; ODER Hysterektomie in der Vorgeschichte; ODER bilaterale Tubenligatur in der Vorgeschichte; ODER bilaterale Ovarektomie in der Vorgeschichte). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bei Eintritt in die Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

• Männliche und weibliche Patienten müssen sich bereit erklären, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine „hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung“ ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine geringe Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) aufweist und Implantate, Injektionen, Antibabypillen mit zwei Hormonen, einige davon intrauterin, umfasst Geräte (IUPs). Männliche Probanden können keine hochwirksamen Methoden anwenden und müssen Barrieren verwenden. Die konkreten Richtlinien lauten wie folgt:

  • Frauen: Wenn Sie Kinder bekommen können, müssen Sie während der Einnahme des Studienmedikaments sowie für 12 Jahre eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung und eine Barrieremethode oder sexuelle Abstinenz (definiert als Verzicht auf alle Aspekte sexueller Aktivität) anwenden Monate nach der letzten Rituximab-Dosis.
  • Männer: Sie müssen während der Behandlung mit Ibrutinib und für 3 Monate nach der letzten Behandlungsdosis eine Barrieremethode anwenden, um eine Schwangerschaft Ihrer Partnerin zu verhindern. Sie sollten während der Einnahme des Studienmedikaments und für 12 Monate, nachdem Sie die Einnahme der letzten Rituximab-Dosis beendet haben, kein Sperma spenden.
• Der Patient oder der bestellte stellvertretende Entscheidungsträger oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter muss in der Lage sein, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen, und bereit sein, eine unterzeichnete und datierte Einwilligungserklärung (ICF) und die Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (gemäß nationaler und lokale Datenschutzbestimmungen).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Vorherige Exposition gegenüber einem BTK-Hemmer
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten, die allergisch gegen Isavuconazol oder einen seiner Bestandteile sind.
• Patienten, die einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Hemmer oder -Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der protokollierten Antimykotika-Prophylaxe erhalten haben, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Hemmer/-Induktor benötigen (d Medikamente, die in diesem Protokoll speziell untersucht werden sollen).
• Da sich die Listen dieser Agenten ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie z. medizinische Referenztexte wie die Physicians Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• HIV-positive Patienten werden wegen ihrer erhöhten Anfälligkeit für Pilzinfektionen, die den potenziellen Nutzen einer Teilnahme überwiegt, ausgeschlossen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder eine Infektion, die systemische Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Kürzlich aufgetretene Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, müssen die Therapie länger als 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Schwangere Frauen sind in dieser Studie ausgeschlossen, da Ibrutinib ein Tyrosinkinase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ibrutinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Ibrutinib behandelt wird.
• Unkontrollierte autoimmune hämolytische Anämie oder ITP, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu sinkenden Blutplättchen- oder Hgb-Spiegeln führt (oder durch diese nachgewiesen wird).
• Vorhandensein einer transfusionsabhängigen Thrombozytopenie.

• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 3 Jahre vor dem Screening vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.
• Derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Vorgeschichte eines Myokardinfarkts instabiler Angina pectoris oder eines akuten Koronarsyndroms innerhalb von 6 Monaten zuvor zur Einschreibung in das Studium.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion oder Resektion des Magens oder Dünndarms erheblich beeinträchtigt, oder symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa, oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Diejenigen mit einer negativen PCR für Hepatitis B werden mit antiviralen Mitteln behandelt, die entwickelt wurden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern (z. B. Entecavir), und werden mit PCR auf eine Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studie einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte. Patienten mit verdächtigen radiologischen Anzeichen einer Aspergillose-Infektion (d. h. Thorax-CT und/oder Gehirn-MRT) sind nicht förderfähig, es sei denn, die bestätigenden Labortests auf Beta-D-Glucan und Aspergillus-Antigen sind negativ.
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten innerhalb der letzten 7 Tage.
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie mit Ausnahme von Kortikosteroiden (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw.) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf einen Grad kleiner oder gleich 1 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte, mit Ausnahme von Alopezie.
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Größere Operation innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen.
• Aktuell aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (größer oder gleich einer mäßigen Leberfunktionsstörung gemäß der NCI/Child-Pugh-Klassifikation).