Étude de phase 1 sur l'ibrutinib et l'immuno-chimiothérapie utilisant le témozolomide, l'étoposide, le doxil, la dexaméthasone, l'ibrutinib, le rituximab (TEDDI-R) dans le lymphome primaire du SNC

• CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ:
• Les patients doivent avoir un lymphome diffus à grandes cellules B primitif du système nerveux central histologiquement ou cytologiquement confirmé. Seuls les patients atteints d'une maladie récidivante ou réfractaire sont éligibles. Les patients atteints de PCNSL uniquement extracrânien ne seront pas éligibles.
• Au moins 2 semaines se sont écoulées depuis une chimiothérapie, une thérapie biologique, une radiothérapie, une autre thérapie expérimentale ou anticancéreuse considérée comme dirigée contre la maladie.
• L'ibrutinib doit être interrompu 7 jours avant (si possible) jusqu'à 7 jours après une chirurgie majeure, et 3 jours avant (si possible) jusqu'à 3 jours après une chirurgie mineure. Ainsi, les patients à recruter pour un essai sur l'ibrutinib doivent avoir subi une intervention chirurgicale majeure supérieure ou égale à 7 jours avant le début du traitement, et/ou doivent avoir subi une intervention chirurgicale mineure supérieure ou égale à 3 jours avant le début du traitement.
• Récupéré de toxicités antérieures au grade 0-1 au moins 2 semaines avant le traitement expérimental.
• Hommes et femmes d'âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Indice de performance ECOG inférieur ou égal à 2 (Karnofsky supérieur ou égal à 60 %), sauf en cas de déficits neurologiques causés par un lymphome du SNC, avec les exceptions suivantes : patients avec ECOG PS = 4 chez lesquels les déficits neurologiques sont peu susceptibles de se résoudre avec la résolution de la tumeur et pouvant entraîner des problèmes de prise en charge clinique sont exclus.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, indépendamment du facteur de croissance ou du soutien transfusionnel. Les patients ne doivent pas recevoir de facteurs de croissance ou de transfusions pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception du G-CSF pégylé (pegfilgrastim) et de la darbopoïtine qui nécessitent au moins 14 jours avant le dépistage et la randomisation.

  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 750 cellules/mcL (0,75 x 10(9)/L)
  • numération plaquettaire supérieure ou égale à 50 000 cellules/mcL (50 X 10(9)/L)
  • hémoglobine supérieure à 8,0 g/dL
  • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN (sauf en présence d'un syndrome de Gilbert ou d'une maladie infiltrant le foie)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 3,0 fois la LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine supérieure ou égale à 40 ml/min/1,73 m(2) sauf si lié à un lymphome.
• Le temps de prothrombine/INR (PT) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doivent être inférieurs ou égaux à 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale (LSN) ; sauf si, de l'avis de l'investigateur, l'aPTT est élevé en raison d'un anticoagulant lupique positif.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 % évaluée par échocardiogramme
• Les effets de l'ibrutinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la tyrosine kinase ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent être tératogènes, les femmes sans potentiel reproductif et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'étude entrée.
• Les patientes qui n'ont pas le potentiel de procréer (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent - pas de menstruations depuis plus d'un an ou égal ; OU antécédents d'hystérectomie ; OU antécédents de ligature bilatérale des trompes ; OU antécédents d'ovariectomie bilatérale). Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de leur entrée dans l'étude.

• Les patients masculins et féminins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces. Une "méthode très efficace de contraception" est définie comme une méthode qui a un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement et comprend les implants, les injectables, les pilules contraceptives à deux hormones, certains intra-utérins dispositifs (DIU). Le sujet masculin ne peut pas utiliser de méthodes hautement efficaces et doit utiliser une barrière. Les directives spécifiques sont les suivantes :

  • Femmes : si vous pouvez avoir des enfants, vous devez utiliser une méthode de contraception très efficace et une méthode de barrière, ou l'abstinence sexuelle (définie comme l'abstinence de tous les aspects de l'activité sexuelle), pendant le traitement de l'étude, ainsi que pendant 12 ans. mois après la dernière dose de rituximab.
  • Hommes : vous devez utiliser une méthode de barrière pendant le traitement par ibrutinib et pendant 3 mois après la dernière dose de traitement pour éviter la grossesse de votre partenaire. Vous ne devez pas donner de sperme pendant que vous prenez le médicament à l'étude et pendant 12 mois après avoir arrêté de prendre la dernière dose de rituximab.
• Le patient ou le mandataire désigné ou le représentant légal doit avoir la capacité de comprendre le but et les risques de l'étude et être disposé à fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté et l'autorisation d'utiliser les informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et réglementations locales en matière de confidentialité des sujets).

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Exposition antérieure à un inhibiteur de BTK
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ibrutinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients allergiques à l'isavuconazole ou à l'un de ses ingrédients.
• Les patients qui ont reçu un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 7 jours précédant la première dose du protocole de prophylaxie antifongique, ou les patients qui nécessitent un traitement continu avec un puissant inhibiteur/inducteur du CYP3A (c'est-à-dire, à l'exception de tout médicament à étudier spécifiquement dans ce protocole).
• Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que; des textes de référence médicaux tels que le Physicians Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Les patients séropositifs seront exclus en raison de leur sensibilité accrue aux infections fongiques qui l'emporte sur les avantages potentiels de la participation.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une infection nécessitant des antibiotiques systémiques, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Les infections récentes nécessitant un traitement systémique doivent avoir terminé le traitement plus de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'ibrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ibrutinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ibrutinib.
• Anémie hémolytique auto-immune ou PTI non contrôlée entraînant (ou comme en témoigne) une baisse des taux de plaquettes ou d'Hb dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Présence d'une thrombocytopénie transfusion-dépendante.

• Antécédents de malignité, à l'exception de ce qui suit :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active présente depuis plus de 3 ans avant le dépistage et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant
  • Cancer de la peau non mélanomateux ou mélanome à lentigo malin traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative actuellement active telle qu'arythmie non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive ou insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou antécédents d'infarctus du myocarde angor instable ou syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédents à l'inscription à l'étude.
• Incapacité à avaler des gélules, ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète.
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. Ceux dont la PCR pour l'hépatite B est négative seront traités avec des antiviraux conçus pour prévenir la réactivation de l'hépatite B (par exemple, l'entécavir) et feront l'objet d'une surveillance de la réactivation de l'hépatite B par PCR.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou mettre l'étude en danger. Les patients présentant des signes radiologiques suspects d'infection par l'aspergillose (c'est-à-dire un scanner thoracique et / ou une IRM cérébrale) ne seront pas éligibles à moins que les tests de laboratoire de confirmation du bêta-D glucane et de l'antigène aspergillus ne soient négatifs.
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K au cours des 7 derniers jours.
• Traitement immunosuppresseur systémique concomitant autre que les corticostéroïdes (par exemple, cyclosporine A, tacrolimus, etc.) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas été résolues à un grade inférieur ou égal à 1, ou aux niveaux dictés dans les critères d'inclusion/exclusion à l'exception de l'alopécie.
• Troubles hémorragiques connus (par exemple, maladie de von Willebrand) ou hémophilie.
• Chirurgie majeure dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Refus ou incapacité de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises.
• Insuffisance hépatique actuellement active, cliniquement significative (supérieure ou égale à une insuffisance hépatique modérée selon la classification NCI/Child Pugh.