Fase 1-studie av ibrutinib og immunkjemoterapi ved bruk av temozolomid, etoposid, doxil, deksametason, ibrutinib, rituximab (TEDDI-R) i primært CNS-lymfom

• KVALIFIKASJONSKRITERIER:
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet primært sentralnervesystem diffust stort B-celle lymfom. Kun pasienter med residiverende eller refraktær sykdom er kvalifisert. Pasienter med PCNSL som kun er ekstrakranielle vil ikke være kvalifisert.
• Det har gått minst 2 uker siden tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, annen undersøkelses- eller anti-kreftbehandling som anses som sykdomsrettet.
• Ibrutinib må seponeres 7 dager før (når mulig) til 7 dager etter større operasjon, og 3 dager før (når mulig) til 3 dager etter mindre operasjon. Pasienter som skal registreres i en ibrutinib-studie må derfor ha fullført større operasjoner mer enn eller lik 7 dager før behandlingsstart, og/eller må ha fullført mindre operasjoner mer enn eller lik 3 dager før behandlingsstart.
• Gjenopprettet fra tidligere toksisiteter til grad 0-1 minst 2 uker før forsøksbehandling.
• Menn og kvinner er over eller lik 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (Karnofsky større enn eller lik 60 %) med mindre det skyldes nevrologiske defekter forårsaket av CNS-lymfom med følgende unntak: pasienter med ECOG PS = 4 der nevrologiske mangler er usannsynlig å forsvinne med tumoroppløsning og kan forårsake kliniske håndteringsproblemer er utelukket.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor, uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte. Pasienter bør ikke motta vekstfaktorer eller transfusjoner i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet med unntak av pegylert G-CSF (pegfilgrastim) og darbopoeitin som krever minst 14 dager før screening og randomisering.

  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 750 celler/mcL (0,75 x 10(9)/L)
  • blodplateantall større enn eller lik 50 000 celler/mcL (50 X 10(9)/L)
  • hemoglobin større enn 8,0 g/dL
  • total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN (med mindre Gilberts syndrom eller sykdomsinfiltrasjon i leveren er tilstede)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 3,0 ganger institusjonell ULN
  • Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance større enn eller lik 40 ml/min/1,73m(2) med mindre lymfomrelatert.
• Protrombintid/INR (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) må være mindre enn eller lik 1,5 ganger øvre grense for normalområdet (ULN); unntatt hvis, etter etterforskerens oppfatning, aPTT er forhøyet på grunn av en positiv lupus-antikoagulant.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 40 % vurdert ved ekkokardiogram
• Effekten av ibrutinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi tyrosinkinasehemmere så vel som andre terapeutiske midler som brukes i denne studien kan være teratogene, må kvinner med ikke-reproduktivt potensiale og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studien starter inngang.
• Kvinnelige pasienter som har ikke-reproduksjonspotensial (dvs. postmenopausal i anamnesen - ingen menstruasjon i mer enn eller lik 1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral ooforektomi). Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest når studien starter.

• Mannlige og kvinnelige pasienter må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder. En "svært effektiv prevensjonsmetode" er definert som en metode som har en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig og inkluderer implantater, injiserbare midler, p-piller med to hormoner, noen intrauterin enheter (IUD). Mannlige forsøkspersoner kan ikke bruke svært effektive metoder og er pålagt å bruke barriere. De spesifikke retningslinjene er som følger:

  • Kvinner: Hvis du kan få barn, må du bruke en svært effektiv prevensjonsmetode og en barrieremetode, eller seksuell avholdenhet (som er definert som å avstå fra alle aspekter av seksuell aktivitet), mens du tar studiebehandling, samt for 12 måneder etter siste dose av rituximab.
  • Menn: Du må bruke en barrieremetode mens du er i behandling med ibrutinib og i 3 måneder etter siste dose av behandlingen for å forhindre graviditet hos partneren din. Du bør ikke donere sæd mens du tar studiemedisinen og i 12 måneder etter at du har sluttet å ta den siste dosen av rituximab.
• Pasient eller oppnevnt stedfortreder beslutningstaker eller juridisk autorisert representant må ha evne til å forstå formålet og risikoene ved studien og vilje til å gi et signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonal og lokale personvernforskrifter).

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Tidligere eksponering for en BTK-hemmer
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ibrutinib eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter som er allergiske mot isavukonazol eller noen av ingrediensene i det.
• Pasienter som fikk en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer eller induktor innen 7 dager før den første dosen av protokollen anti-soppprofylakse, eller pasienter som trenger kontinuerlig behandling med en sterk CYP3A-hemmer/induktor (dvs. med unntak av evt. medisiner som skal studeres spesifikt i denne protokollen).
• Fordi listene over disse agentene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som; medisinske referansetekster som Physicians Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• HIV-positive pasienter vil bli ekskludert på grunn av deres økte mottakelighet for soppinfeksjoner som oppveier den potensielle fordelen ved å delta.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller en infeksjon som krever systemisk antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Nylige infeksjoner som krever systemisk behandling må ha fullført behandlingen mer enn 14 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien. Gravide kvinner er ekskludert i denne studien fordi ibrutinib er en tyrosinkinasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ibrutinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med ibrutinib.
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller ITP som resulterer i (eller som bevist av) synkende blodplate- eller Hgb-nivåer innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet.
• Tilstedeværelse av transfusjonsavhengig trombocytopeni.

• Anamnese med tidligere malignitet, med unntak av følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 3 år før screening og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten nåværende tegn på sykdom.
• For tiden aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollert arytmi, kongestiv hjertesvikt eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller historie med hjerteinfarkt ustabil angina, eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før til opptak til studiet.
• Ute av stand til å svelge kapsler, eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon eller reseksjon av mage eller tynntarm, eller symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoff, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. De med negativ PCR for hepatitt B vil bli behandlet med antivirale midler designet for å forhindre hepatitt B-reaktivering (f.eks. entecavir) og ha overvåking for hepatitt B-reaktivering med PCR.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding.
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere pasientens sikkerhet, eller sette studien i urimelig risiko. Pasienter med mistenkelige radiologiske tegn på aspergilloseinfeksjon (dvs. CT-thorax og/eller hjerne-MR) vil ikke være kvalifisert med mindre bekreftende laboratorietesting av Beta-D-glukan og aspergillus-antigen er negative.
• Samtidig bruk av warfarin eller andre vitamin K-antagonister i løpet av de siste 7 dagene.
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling annet enn kortikosteroider (f.eks. ciklosporin A, takrolimus, etc.) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
• Uløste toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, definert som ikke løst til grad mindre enn eller lik 1, eller til nivåene som er diktert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene med unntak av alopecia.
• Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• Større operasjon innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Uvillig eller ute av stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer.
• For tiden aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon (større enn eller lik moderat nedsatt leverfunksjon i henhold til NCI/Child Pugh-klassifiseringen.