Estudo de Fase 1 de Ibrutinibe e Imunoquimioterapia Usando Temozolomida, Etoposido, Doxil, Dexametasona, Ibrutinibe, Rituximabe (TEDDI-R) em Linfoma Primário do SNC

• CRITÉRIO DE ELEIÇÃO:
• Os pacientes devem ter linfoma difuso de grandes células B primário do sistema nervoso central confirmado histológica ou citologicamente. Apenas pacientes com doença recidivante ou refratária são elegíveis. Pacientes com PCNSL apenas extracraniana não serão elegíveis.
• Pelo menos 2 semanas se passaram desde a quimioterapia anterior, terapia biológica, radioterapia, outra terapia investigativa ou anti-câncer que é considerada dirigida à doença.
• Ibrutinibe deve ser descontinuado 7 dias antes (quando possível) até 7 dias após cirurgia de grande porte e 3 dias antes (quando possível) até 3 dias após cirurgia de pequeno porte. Assim, os pacientes a serem inscritos em um estudo com ibrutinibe devem ter concluído uma cirurgia de grande porte maior ou igual a 7 dias antes de iniciar o tratamento e/ou devem ter completado uma pequena cirurgia maior ou igual a 3 dias antes de iniciar o tratamento.
• Recuperado de toxicidades anteriores para Grau 0-1 pelo menos 2 semanas antes da terapia experimental.
• Homens e mulheres com idade igual ou superior a 18 anos.
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2 (Karnofsky maior ou igual a 60%), a menos que devido a déficits neurológicos causados ​​por linfoma do SNC com as seguintes exceções: pacientes com ECOG PS = 4 em que é improvável que os déficits neurológicos resolvam com a resolução do tumor e podem causar problemas de manejo clínico são excluídos.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo, independentemente do fator de crescimento ou suporte transfusional. Os pacientes não devem receber fatores de crescimento ou transfusões por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de G-CSF peguilado (pegfilgrastim) e darbopoeitina, que requerem pelo menos 14 dias antes da triagem e randomização.

  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 750 células/mcL (0,75 x 10(9)/L)
  • contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000 células/mcL (50 X 10(9)/L)
  • hemoglobina maior que 8,0 g/dL
  • bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o LSN (a menos que haja síndrome de Gilbert ou infiltração da doença no fígado)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 3,0 vezes o LSN institucional
  • Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina maior ou igual a 40 ml/min/1,73m(2) a menos que esteja relacionado com linfoma.
• O tempo de protrombina/INR (PT) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) devem ser menores ou iguais a 1,5 vezes o limite superior da faixa normal (LSN); exceto se, na opinião do investigador, o aPTT estiver elevado devido a um anticoagulante lúpico positivo.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 40% avaliada por ecocardiograma
• Os efeitos de ibrutinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores de tirosina quinase, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, podem ser teratogênicos, mulheres com potencial não reprodutivo e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes do estudo entrada.
• Pacientes do sexo feminino com potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por histórico - sem menstruação por mais de 1 ano ou igual; OU histórico de histerectomia; OU histórico de laqueadura bilateral; OU histórico de ooforectomia bilateral). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo ao entrar no estudo.

• Pacientes do sexo masculino e feminino devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade. Um "método altamente eficaz de controle de natalidade" é definido como um método que tem uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta e inclui implantes, injetáveis, pílulas anticoncepcionais com dois hormônios, alguns intra-uterinos dispositivos (DIU). Indivíduos do sexo masculino não podem usar métodos altamente eficazes e são obrigados a usar barreira. As orientações específicas são as seguintes:

  • Mulheres: Se você pode ter filhos, deve usar um método anticoncepcional altamente eficaz e um método de barreira, ou abstinência sexual (que é definida como abster-se de todos os aspectos da atividade sexual), durante o tratamento do estudo, bem como por 12 meses após a última dose de rituximabe.
  • Homens: Você deve usar um método de barreira durante o tratamento com ibrutinibe e por 3 meses após a última dose do tratamento para evitar a gravidez de sua parceira. Você não deve doar esperma enquanto estiver tomando o medicamento do estudo e por 12 meses após parar de tomar a última dose de rituximabe.
• O paciente ou tomador de decisão substituto nomeado ou representante legalmente autorizado deve ter capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e disposição para fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com as normas nacionais e regulamentos de privacidade do assunto local).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Exposição prévia a um inibidor de BTK
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe ou a outros agentes usados ​​no estudo.
• Pacientes alérgicos ao isavuconazol ou a qualquer um de seus componentes.
• Pacientes que receberam um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose do protocolo de profilaxia antifúngica, ou pacientes que requerem tratamento contínuo com um forte inibidor/indutor do CYP3A (ou seja, com exceção de qualquer medicamento a ser especificamente estudado neste protocolo).
• Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como; textos de referência médica, como o Physicians Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Os pacientes HIV positivos serão excluídos por causa de sua maior suscetibilidade a infecções fúngicas, que supera o benefício potencial da participação.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso ou uma infecção que requeira antibióticos sistêmicos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia mais de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo. Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o ibrutinibe é um inibidor de tirosina quinase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ibrutinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ibrutinibe.
• Anemia hemolítica autoimune não controlada ou ITP resultando em (ou conforme evidenciado por) diminuição dos níveis de plaquetas ou Hgb nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Presença de trombocitopenia dependente de transfusão.

• História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores para inscrição no estudo.
• Incapaz de engolir cápsulas, ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, ou doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os pacientes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. Aqueles com PCR negativo para hepatite B serão tratados com antivirais projetados para prevenir a reativação da hepatite B (por exemplo, entecavir) e terão monitoramento para reativação da hepatite B com PCR.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco indevido. Pacientes com evidência radiológica suspeita de infecção por aspergilose (ou seja, TC de tórax e/ou RM cerebral) não serão elegíveis, a menos que testes laboratoriais confirmatórios de Beta-D glucano e antígeno de aspergillus sejam negativos.
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K nos últimos 7 dias.
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante, exceto corticosteróides (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para um grau menor ou igual a 1, ou para os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção da alopecia.
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• Cirurgia de grande porte dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos.
• Insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (maior ou igual a insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação NCI/Child Pugh.