Vaiheen 1 tutkimus ibrutinibistä ja immuunikemoterapiasta, jossa käytetään temotsolomidia, etoposidia, doksiilia, deksametasonia, ibrutinibia, rituksimabia (TEDDI-R) primaarisessa keskushermoston lymfoomassa

• KELPOISUUSEHDOT:
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu primaarinen keskushermoston diffuusi suuri B-solulymfooma. Vain potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen sairaus, ovat tukikelpoisia. Potilaat, joilla on vain ekstrakraniaalinen PCNSL, eivät ole tukikelpoisia.
• Aiemmasta solunsalpaajahoidosta, biologisesta hoidosta, sädehoidosta, muusta tutkimuksesta tai syövän vastaisesta hoidosta, jonka katsotaan olevan sairauteen kohdistettu, on kulunut vähintään 2 viikkoa.
• Ibrutinibihoito on lopetettava 7 päivää ennen (jos mahdollista) 7 päivää suuren leikkauksen jälkeen ja 3 päivää ennen (jos mahdollista) 3 päivään pienemmän leikkauksen jälkeen. Näin ollen ibrutinibitutkimukseen otettavien potilaiden on oltava suoritettu yli 7 päivää ennen hoidon aloittamista suuri leikkaus ja/tai vähintään 3 päivää ennen hoidon aloittamista.
• Toipunut aikaisemmista toksisista vaikutuksista asteeseen 0-1 vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoitoa.
• Miesten ja naisten ikä on vähintään 18 vuotta.
• ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2 (Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 60 %), paitsi jos syynä on keskushermoston lymfooman aiheuttama neurologinen puute seuraavin poikkeuksin: potilaat, joilla on ECOG PS = 4, jolloin neurologiset puutteet eivät todennäköisesti parane kasvaimen häviämisen myötä ja voi aiheuttaa kliinisiä hoitoongelmia.

• Potilaiden elinten ja ytimen toiminnan on oltava normaali alla määritellyllä tavalla riippumatta kasvutekijästä tai verensiirrosta. Potilaat eivät saa saada kasvutekijöitä tai verensiirtoja vähintään 7 päivään ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, lukuun ottamatta pegyloitua G-CSF:ää (pegfilgrastiimi) ja darbopoeitiinia, jotka vaativat vähintään 14 päivää ennen seulontaa ja satunnaistamista.

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 750 solua/mcl (0,75 x 10(9)/l)
  • verihiutaleiden määrä suurempi tai yhtä suuri kuin 50 000 solua/mcl (50 x 10(9)/l)
  • hemoglobiini yli 8,0 g/dl
  • kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN (ellei Gilbertin oireyhtymää tai maksan infiltraatiota ole)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 3,0 kertaa laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 40 ml/min/1,73 m(2) ellei se liity lymfoomaan.
• Protrombiiniajan/INR:n (PT) ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalialueen yläraja (ULN); paitsi jos tutkijan mielestä aPTT on kohonnut positiivisen lupus-antikoagulantin vuoksi.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 40 % sydämen kaikututkimuksella arvioituna
• Ibrutinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tyrosiinikinaasin estäjät sekä muut tässä tutkimuksessa käytetyt terapeuttiset aineet voivat olla teratogeenisiä, lisääntymiskyvyttömien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimusta. sisääntulo.
• Naispotilaat, joilla ei ole lisääntymispotentiaalia (ts. postmenopausaaliset anamneesi - ei kuukautisia vähintään 1 vuoteen; TAI anamneesissa kohdunpoisto; TAI anamneesissa molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio; TAI anamneesissa kahdenvälinen munanpoisto). Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa.

• Mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. "Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä" määritellään menetelmäksi, jolla on alhainen epäonnistumisprosentti (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein ja johon kuuluvat implantit, ruiskeet, ehkäisypillerit, joissa on kaksi hormonia, jotkut kohdunsisäiset laitteet (IUD:t). Mieshenkilö ei voi käyttää erittäin tehokkaita menetelmiä ja heidän on käytettävä estettä. Tarkat ohjeet ovat seuraavat:

  • Naiset: Jos voit saada lapsia, sinun on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja estemenetelmää tai seksuaalista pidättymistä (joka määritellään pidättäytymiseksi kaikesta seksuaalisesta toiminnasta) tutkimushoidon aikana sekä 12 kuukausia viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen.
  • Miehet: Sinun on käytettävä estemenetelmää ibrutinibihoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen estääksesi kumppanisi raskauden. Sinun ei tule luovuttaa siittiöitä tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 12 kuukauteen sen jälkeen, kun olet lopettanut viimeisen rituksimabiannoksen.
• Potilaan tai nimetyllä sijaispäätöksentekijällä tai laillisesti valtuutetulla edustajalla on oltava kyky ymmärtää tutkimuksen tarkoitus ja riskit sekä halukkuus toimittaa allekirjoitettu ja päivätty tietoon perustuva suostumuslomake (ICF) ja lupa käyttää suojattuja terveystietoja (kansallisten ja paikalliset tietosuojasäännökset).

POISTAMISKRITEERIT:

• Aiempi altistuminen BTK-estäjälle
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ibrutinib tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Potilaat, jotka ovat allergisia isavukonatsolille tai jollekin sen aineosalle.
• Potilaat, jotka ovat saaneet vahvaa sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjää tai indusoijaa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä antifungaalisen estolääkityksen annosta, tai potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa vahvalla CYP3A:n estäjällä/indusoijalla (ts. tässä pöytäkirjassa erityisesti tutkittava lääke).
• Koska näiden tekijöiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians Desk Reference, voivat myös tarjota nämä tiedot. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• HIV-positiiviset potilaat suljetaan pois, koska heillä on lisääntynyt herkkyys sieni-infektioille, mikä on suurempi kuin osallistumisesta saatava mahdollinen hyöty.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Viimeaikaisten systeemistä hoitoa vaativien infektioiden hoito on saatava päätökseen yli 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ibrutinibi on tyrosiinikinaasin estäjä, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia. Koska äidin ibrutinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ibrutinibillä.
• Hallitsematon autoimmuuninen hemolyyttinen anemia tai ITP, joka johtaa verihiutaleiden tai Hgb-tason laskuun (tai mikä on todisteena) 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Verensiirrosta riippuvaisen trombosytopenian esiintyminen.

• Aiempi pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta seuraavia:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 3 vuotta ennen seulontaa ja jonka uusiutumisen riski hoitava lääkäri katsoi
  • Riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai lentigo maligna melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
• Tällä hetkellä aktiivinen kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan, tai sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä 6 kuukauden aikana tutkimukseen ilmoittautumiseen.
• Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan tai mahalaukun tai ohutsuolen resektioon, tai oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos.
• Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota. Potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen rekisteröintiä. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. Ne, joiden PCR on negatiivinen hepatiitti B:n suhteen, hoidetaan viruslääkkeillä, jotka on suunniteltu estämään hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista (esim. entekaviiri), ja he voivat seurata hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista PCR:llä.
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa potilaan turvallisuuden tai saattaa tutkimuksen tarpeettoman riskin. Potilaat, joilla on epäilyttäviä radiologisia todisteita aspergilloosiinfektiosta (eli rintakehän CT ja/tai aivojen MRI), eivät ole kelvollisia, elleivät beta-D-glukaanin ja aspergillus-antigeenin vahvistavat laboratoriotestit ole negatiivisia.
• Varfariinin tai muiden K-vitamiiniantagonistien samanaikainen käyttö viimeisen 7 päivän aikana.
• Samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito, joka ei ole kortikosteroidi (esim. syklosporiini A, takrolimuusi jne.) 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet arvoon alle tai yhtä suureen kuin 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien määräämille tasoille hiustenlähtöä lukuun ottamatta.
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia.
• Suuri leikkaus 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Ei halua tai pysty osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja menettelyihin.
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta (suurempi tai yhtä suuri kuin kohtalainen maksan vajaatoiminta NCI/Child Pugh -luokituksen mukaan.