Fas 1-studie av ibrutinib och immunkemoterapi med temozolomid, etoposid, doxil, dexametason, ibrutinib, rituximab (TEDDI-R) vid primärt CNS-lymfom

• URVALSKRITERIER:
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat primärt diffust stort B-cellslymfom i centrala nervsystemet. Endast patienter med återfall eller refraktär sjukdom är berättigade. Patienter med PCNSL som endast är extrakraniell kommer inte att vara berättigade.
• Minst 2 veckor har gått sedan tidigare kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling, annan undersöknings- eller anticancerterapi som anses vara sjukdomsriktad.
• Ibrutinib måste avbrytas 7 dagar före (om möjligt) till 7 dagar efter större operation och 3 dagar före (när det är möjligt) till 3 dagar efter mindre operation. Patienter som ska inkluderas i en ibrutinib-studie måste alltså ha genomfört en större operation mer än eller lika med 7 dagar innan behandlingen påbörjas, och/eller måste ha genomfört en mindre operation mer än eller lika med 3 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Återhämtad från tidigare toxicitet till grad 0-1 minst 2 veckor före försöksbehandling.
• Män och kvinnor är äldre än eller lika med 18 år.
• ECOG-prestationsstatus mindre än eller lika med 2 (Karnofsky större än eller lika med 60 %) såvida det inte beror på neurologiska brister orsakade av CNS-lymfom med följande undantag: patienter med ECOG PS = 4 där neurologiska brister sannolikt inte kommer att försvinna med tumörupplösning och kan orsaka kliniska hanteringsproblem är uteslutna.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan, oberoende av tillväxtfaktor eller transfusionsstöd. Patienter ska inte få tillväxtfaktorer eller transfusioner under minst 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet med undantag för pegylerad G-CSF (pegfilgrastim) och darbopoeitin som kräver minst 14 dagar före screening och randomisering.

  • absolut antal neutrofiler större än eller lika med 750 celler/mcL (0,75 x 10(9)/L)
  • trombocytantal större än eller lika med 50 000 celler/mcL (50 X 10(9)/L)
  • hemoglobin högre än 8,0 g/dL
  • totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN (såvida inte Gilberts syndrom eller sjukdomsinfiltration i levern är närvarande)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre än eller lika med 3,0 gånger institutionell ULN
  • Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance större än eller lika med 40 ml/min/1,73m(2) såvida inte lymfomrelaterat.
• Protrombintid/INR (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) måste vara mindre än eller lika med 1,5 gånger den övre gränsen för normalområdet (ULN); förutom om, enligt utredarens åsikt, aPTT är förhöjt på grund av ett positivt lupusantikoagulant.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 40 % bedömd med ekokardiogram
• Effekterna av ibrutinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom tyrosinkinashämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie kan vara teratogena, måste kvinnor med icke-reproduktiv potential och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studien påbörjas inträde.
• Kvinnliga patienter som har icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausala i anamnesen - ingen mens under mer än eller lika med 1 år; ELLER historia av hysterektomi; ELLER historia av bilateral tubal ligering; ELLER historia av bilateral ooforektomi). Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas.

• Manliga och kvinnliga patienter måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmedel. En "mycket effektiv metod för preventivmedel" definieras som en metod som har en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt och inkluderar implantat, injicerbara läkemedel, p-piller med två hormoner, vissa intrauterina enheter (IUD). Manliga försökspersoner kan inte använda mycket effektiva metoder och måste använda barriär. De specifika riktlinjerna är följande:

  • Kvinnor: Om du kan få barn måste du använda en mycket effektiv metod för preventivmedel och en barriärmetod, eller sexuell avhållsamhet (vilket definieras som att du avstår från alla aspekter av sexuell aktivitet), medan du tar studiebehandling, samt för 12 månader efter den sista dosen av rituximab.
  • Män: Du måste använda en barriärmetod under behandling med ibrutinib och i 3 månader efter den sista behandlingen för att förhindra graviditet hos din partner. Du bör inte donera spermier medan du tar studieläkemedlet och under 12 månader efter att du slutat ta den sista dosen rituximab.
• Patient eller utsedd surrogatbeslutsfattare eller juridiskt auktoriserad representant måste ha förmåga att förstå syftet med och riskerna med studien och vilja att tillhandahålla ett undertecknat och daterat informerat samtycke (ICF) och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation (i enlighet med nationella och lokala sekretessbestämmelser).

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Tidigare exponering för en BTK-hämmare
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ibrutinib eller andra medel som används i studien.
• Patienter som är allergiska mot isavukonazol eller något av dess ingredienser.
• Patienter som fått en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare eller inducerare inom 7 dagar före den första dosen av protokollet antisvampprofylax, eller patienter som behöver kontinuerlig behandling med en stark CYP3A-hämmare/inducerare (dvs. med undantag av eventuella medicin som ska studeras specifikt i detta protokoll).
• Eftersom listorna över dessa agenter ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som; medicinska referenstexter såsom Physicians Desk Reference kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• HIV-positiva patienter kommer att uteslutas på grund av deras ökade mottaglighet för svampinfektioner som överväger de potentiella fördelarna med att delta.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller en infektion som kräver systemisk antibiotika, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Nya infektioner som kräver systemisk behandling måste ha avslutat behandlingen mer än 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Gravida och ammande kvinnor är exkluderade från denna studie. Gravida kvinnor exkluderas i denna studie eftersom ibrutinib är en tyrosinkinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med ibrutinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med ibrutinib.
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller ITP som resulterar i (eller som bevisas av) sjunkande blodplätts- eller Hgb-nivåer inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Förekomst av transfusionsberoende trombocytopeni.

• Historik av tidigare malignitet, med undantag för följande:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 3 år före screening och ansågs ha låg risk för återfall av behandlande läkare
  • Adekvat behandlad icke-melanomatös hudcancer eller lentigo maligna melanom utan aktuella tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan aktuella tecken på sjukdom.
• För närvarande aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerad arytmi, kronisk hjärtsvikt eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification, eller historia av hjärtinfarkt instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader innan till inskrivning i studien.
• Oförmåga att svälja kapslar, eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av magen eller tunntarmen, eller symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
• Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. De med negativ PCR för hepatit B kommer att behandlas med antivirala medel utformade för att förhindra hepatit B-reaktivering (t.ex. entecavir) och har övervakning av hepatit B-reaktivering med PCR.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning.
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller funktionsstörning i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet eller utsätta studien för onödig risk. Patienter med misstänkta röntgenbevis för aspergillosinfektion (d.v.s. bröst-CT och/eller hjärn-MR) kommer inte att vara berättigade om inte bekräftande laboratorietester av Beta-D-glukan och aspergillus-antigen är negativa.
• Samtidig användning av warfarin eller andra vitamin K-antagonister under de senaste 7 dagarna.
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling annan än kortikosteroider (t.ex. ciklosporin A, takrolimus, etc.) inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
• Olösta toxiciteter från tidigare anti-cancerterapi, definierade som att de inte har lösts till grad mindre än eller lika med 1, eller till de nivåer som dikteras av inklusions-/exklusionskriterierna med undantag för alopeci.
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili.
• Stor operation inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.
• Ovillig eller oförmögen att delta i alla nödvändiga studieutvärderingar och procedurer.
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion (större än eller lika med måttligt nedsatt leverfunktion enligt NCI/Child Pugh-klassificeringen.