1. fázisú ibrutinib és immunkemoterápia vizsgálata Temozolomide, Etoposide, Doxil, Dexamethasone, Ibrutinib, Rituximab (TEDDI-R) alkalmazásával elsődleges központi idegrendszeri limfómában

• JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK:
• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt elsődleges központi idegrendszeri diffúz nagy B-sejtes limfómával kell rendelkezniük. Csak kiújult vagy refrakter betegségben szenvedő betegek jogosultak. A csak extracranialis PCNSL-ben szenvedő betegek nem jogosultak erre.
• Legalább 2 hét telt el a korábbi kemoterápia, biológiai terápia, sugárterápia, egyéb vizsgálati vagy rákellenes kezelés óta, amely betegségre irányult.
• Az ibrutinib adását 7 nappal a nagyobb műtét előtt (ha lehetséges) és a nagyobb műtétet követő 7 napig, és 3 nappal a műtét előtt (ha lehetséges) a kisebb műtétet követő 3 napig fel kell függeszteni. Így az ibrutinib-vizsgálatba bevonandó betegeknek legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt el kell végezniük a nagyobb műtétet, és/vagy a kezelés megkezdése előtt legalább 3 nappal kisebb műtétet kell végrehajtaniuk.
• A korábbi toxicitásból 0-1 fokozatra felépült legalább 2 héttel a vizsgálati terápia előtt.
• A férfiak és nők életkora legalább 18 év.
• Az ECOG-teljesítmény státusza 2-nél kisebb vagy egyenlő (Karnofsky nagyobb vagy egyenlő 60%-kal), kivéve, ha a központi idegrendszeri limfóma által okozott neurológiai hiány miatt a következő kivételekkel: ECOG PS = 4-es betegek, akiknél a neurológiai hiány valószínűleg nem szűnik meg a tumor megszűnésével és klinikai kezelési problémákat okozhat, kizárják.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőműködéssel kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint, függetlenül a növekedési faktortól vagy a transzfúziós támogatástól. A betegek nem kaphatnak növekedési faktorokat vagy transzfúziót a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 7 napig, kivéve a pegilált G-CSF-et (pegfilgrasztim) és a darbopoeitint, amelyekhez legalább 14 nap szükséges a szűrés és a randomizálás előtt.

  • abszolút neutrofilszám 750 sejt/mcL vagy egyenlő (0,75 x 10(9)/l)
  • thrombocytaszám 50 000 sejt/mcL vagy egyenlő (50 x 10(9)/l)
  • hemoglobin több mint 8,0 g/dl
  • az összbilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő (kivéve, ha Gilbert-szindróma vagy májbetegség infiltrációja áll fenn)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 3,0-szorosa
  • A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,5 mg/dl VAGY kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 40 ml/perc/1,73 m(2) hacsak nem limfómával kapcsolatos.
• A protrombin idő/INR (PT) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) a normál tartomány felső határának (ULN) 1,5-szeresénél kisebb vagy egyenlő lehet; kivéve, ha a vizsgáló véleménye szerint az aPTT a pozitív lupus antikoaguláns miatt emelkedett.
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 40% az echocardiogram alapján
• Az ibrutinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, és mivel a tirozin-kináz inhibitorok, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek teratogén hatásúak lehetnek, a nem szaporodási képességű nőknek és a férfiaknak a vizsgálat előtt bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába. belépés.
• Nem reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegek (azaz posztmenopauzás anamnézisben – 1 évnél hosszabb ideig nincs menstruáció; VAGY méheltávolítás; VAGY bilaterális petevezeték-lekötés; VAGY bilaterális peteeltávolítás az anamnézisben). A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéskor.

• A férfi és női betegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak. A "nagyon hatékony fogamzásgátlási módszer" olyan módszer, amelynek következetes és helyes alkalmazása esetén alacsony a sikertelenségi rátája (azaz kevesebb, mint évi 1%), és amely magában foglalja az implantátumokat, injekciókat, két hormont tartalmazó fogamzásgátló tablettákat, valamint néhány méhen belüli alkalmazást. eszközök (IUD-k). A férfi alanyok nem használhatnak rendkívül hatékony módszereket, és kötelesek akadályt alkalmazni. A konkrét irányelvek a következők:

  • Nők: Ha gyermeket vállalhat, nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert és barrier módszert, vagy szexuális absztinenciát (amely a szexuális tevékenység minden aspektusától való tartózkodást jelenti) kell alkalmaznia a vizsgálati kezelés alatt, valamint 12 hónappal a rituximab utolsó adagja után.
  • Férfiak: Az ibrutinib-kezelés alatt és a kezelés utolsó adagja után 3 hónapig védőmódszert kell alkalmaznia, hogy megelőzze partnere terhességét. Ne adjon spermát a vizsgált gyógyszer szedése alatt és 12 hónapig azután, hogy abbahagyta a rituximab utolsó adagjának szedését.
• A páciensnek vagy a kinevezett helyettesítő döntéshozónak vagy törvényesen felhatalmazott képviselőnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse a vizsgálat célját és kockázatait, és hajlandónak kell lennie aláírt és dátummal ellátott informed hozzájárulási űrlap (ICF) rendelkezésre bocsátására, valamint a védett egészségügyi információk felhasználására vonatkozó felhatalmazásra (a nemzeti és helyi alanyi adatvédelmi szabályzat).

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• BTK-gátlóval való korábbi expozíció
• Az ibrutinibhez vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Az izavukonazolra vagy bármely összetevőjére allergiás betegek.
• Azok a betegek, akik erős citokróm P450 (CYP) 3A inhibitort vagy induktort kaptak a protokoll szerinti gombaellenes profilaxis első adagját megelőző 7 napon belül, vagy olyan betegek, akiknek folyamatos kezelésre van szükségük erős CYP3A gátlóval/induktorral (azaz bármely gyógyszer kivételével). gyógyszert, amelyet kifejezetten tanulmányozni kell ebben a protokollban).
• Mivel ezeknek az ágenseknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listákat, mint pl. az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• A HIV-pozitív betegeket kizárják a gombás fertőzésekre való fokozott fogékonyságuk miatt, ami meghaladja a részvétel lehetséges előnyeit.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy a szisztémás antibiotikumot igénylő fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. A közelmúltban előforduló, szisztémás kezelést igénylő fertőzések kezelését a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt több mint 14 nappal kell befejezni.
• A terhes és szoptató nőket kizárják ebből a vizsgálatból. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az ibrutinib egy tirozin-kináz-gátló, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya ibrutinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ibrutinibbel kezelik.
• Nem kontrollált autoimmun hemolitikus anémia vagy ITP, amely a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül a vérlemezke- vagy Hgb-szint csökkenését eredményezi (vagy ezt bizonyítja).
• Transzfúziófüggő thrombocytopenia jelenléte.

• Korábbi rosszindulatú daganatok a kórtörténetében, a következők kivételével:

  • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a szűrés előtt több mint 3 évig nem volt aktív betegségre utaló jel, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanomás bőrrák vagy lentigo maligna melanoma a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül.
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, például kontrollálatlan aritmia, pangásos szívelégtelenség vagy 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint, vagy szívizominfarktus, instabil angina vagy akut koszorúér-szindróma a kórelőzményében szereplő 6 hónapon belül. a tanulmányba való beiratkozáshoz.
• Nem tudja lenyelni a kapszulákat, vagy a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, vagy tüneti gyulladásos bélbetegség vagy colitis ulcerosa, vagy részleges vagy teljes bélelzáródás.
• Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot. A hepatitis B core antitestre, hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy hepatitis C antitestre pozitív betegeknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a felvétel előtt. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek. Azokat, akiknek a hepatitis B-re negatív PCR-je van, vírusellenes szerekkel kezelik, amelyeket a hepatitis B reaktivációjának megakadályozására terveztek (például entekavir), és PCR-rel monitorozzák a hepatitis B reaktivációját.
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálatot. Azok a betegek, akiknél az aspergillózis fertőzés gyanús radiológiai bizonyítéka (pl. mellkasi CT és/vagy agyi MRI) nem használható, kivéve, ha a béta-D glükán és az aspergillus antigén megerősítő laboratóriumi vizsgálata negatív.
• Warfarin vagy más K-vitamin antagonisták egyidejű alkalmazása az elmúlt 7 napban.
• Egyidejű szisztémás immunszuppresszáns terápia a kortikoszteroidokon kívül (például ciklosporin A, takrolimusz stb.) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül.
• Élő, legyengített vakcinákkal vakcinázva a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
• Korábbi rákellenes terápia során fel nem oldott toxicitások, amelyek meghatározása szerint nem oldódtak fel 1-nél kisebb vagy azzal egyenlő fokúra, vagy a felvételi/kizárási kritériumokban meghatározott szintekre, kivéve az alopecia.
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília.
• Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.
• Nem hajlandó vagy nem tud részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban.
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős májkárosodás (az NCI/Child Pugh osztályozás szerint mérsékeltnél nagyobb vagy egyenlő májkárosodás).