Fase 1-studie van ibrutinib en immunochemotherapie met behulp van temozolomide, etoposide, doxil, dexamethason, ibrutinib, rituximab (TEDDI-R) bij primair CZS-lymfoom

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA:
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd primair centraal zenuwstelsel diffuus grootcellig B-cellymfoom hebben. Alleen patiënten met recidiverende of refractaire ziekte komen in aanmerking. Patiënten met PCNSL die alleen extracraniaal is, komen niet in aanmerking.
• Er zijn ten minste 2 weken verstreken sinds eerdere chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie, andere onderzoeks- of antikankertherapie die als ziektegericht wordt beschouwd.
• Ibrutinib moet worden stopgezet 7 dagen vóór (indien mogelijk) tot 7 dagen na een grote operatie en 3 dagen vóór (indien mogelijk) tot 3 dagen na een kleine operatie. Patiënten die in een ibrutinib-onderzoek willen worden opgenomen, moeten dus een grote operatie hebben ondergaan van meer dan of gelijk aan 7 dagen voordat de behandeling wordt gestart, en/of moeten een kleine operatie hebben ondergaan van meer dan of gelijk aan 3 dagen voordat de behandeling wordt gestart.
• Hersteld van eerdere toxiciteiten tot Graad 0-1 ten minste 2 weken voorafgaand aan onderzoekstherapie.
• Mannen en vrouwen ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60%), tenzij als gevolg van neurologische tekorten veroorzaakt door CZS-lymfoom met de volgende uitzonderingen: patiënten met ECOG PS = 4 waarbij het onwaarschijnlijk is dat neurologische tekorten verdwijnen met het verdwijnen van de tumor en die klinische beheersproblemen kunnen veroorzaken, zijn uitgesloten.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd, onafhankelijk van groeifactor of transfusieondersteuning. Patiënten mogen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen groeifactoren of transfusies krijgen, met uitzondering van gepegyleerde G-CSF (pegfilgrastim) en darbopoeitine waarvoor ten minste 14 dagen voorafgaand aan screening en randomisatie nodig zijn.

  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 750 cellen/mcl (0,75 x 10(9)/l)
  • aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 50.000 cellen/mcl (50 x 10(9)/l)
  • hemoglobine groter dan 8,0 g/dl
  • totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer ULN (tenzij het syndroom van Gilbert of ziekte-infiltratie van de lever aanwezig is)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner dan of gelijk aan 3,0 keer institutionele ULN
  • Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dL OF creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 40 ml/min/1,73 m2 tenzij lymfoomgerelateerd.
• Protrombinetijd/INR (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moeten kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN); behalve als, naar de mening van de onderzoeker, de aPTT verhoogd is vanwege een positief Lupus-anticoagulans.
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 40% zoals beoordeeld door echocardiogram
• De effecten van ibrutinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat tyrosinekinaseremmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen die zich niet kunnen voortplanten en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan het onderzoek. binnenkomst.
• Vrouwelijke patiënten met een niet-reproductief potentieel (d.w.z. postmenopauzale geschiedenis - geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 1 jaar; OF voorgeschiedenis van hysterectomie; OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders; OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij opname in het onderzoek.

• Mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Een "zeer effectieve anticonceptiemethode" wordt gedefinieerd als een methode met een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik en omvat implantaten, injectables, anticonceptiepillen met twee hormonen, sommige intra-uteriene apparaten (IUD's). Mannelijke proefpersonen kunnen geen zeer effectieve methoden gebruiken en moeten een barrière gebruiken. De specifieke richtlijnen zijn als volgt:

  • Vrouwen: Als u kinderen kunt krijgen, moet u een zeer effectieve methode van anticonceptie en een barrièremethode gebruiken, of seksuele onthouding (wat wordt gedefinieerd als het afzien van alle aspecten van seksuele activiteit), terwijl u studiebehandeling volgt, evenals gedurende 12 maanden na de laatste dosis rituximab.
  • Mannen: U moet een barrièremethode gebruiken tijdens de behandeling met ibrutinib en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de behandeling om zwangerschap van uw partner te voorkomen. U mag geen sperma doneren terwijl u het onderzoeksgeneesmiddel gebruikt en gedurende 12 maanden nadat u bent gestopt met het innemen van de laatste dosis rituximab.
• Patiënt of aangestelde plaatsvervangende besluitvormer of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet in staat zijn om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en bereid zijn om een ​​ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier (ICF) en toestemming te verstrekken om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken (in overeenstemming met nationale en plaatselijke privacyregelgeving).

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Eerdere blootstelling aan een BTK-remmer
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ibrutinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten die allergisch zijn voor isavuconazol of een van de ingrediënten.
• Patiënten die een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer of -inductor kregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het protocol antischimmelprofylaxe, of patiënten die een continue behandeling met een sterke CYP3A-remmer/-inductor nodig hebben (d.w.z. met uitzondering van een medicatie die specifiek in dit protocol moet worden bestudeerd).
• Omdat de lijsten van deze makelaars voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen zoals; medische referentieteksten zoals de Physicians Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Hiv-positieve patiënten zullen worden uitgesloten vanwege hun verhoogde vatbaarheid voor schimmelinfecties, wat opweegt tegen het potentiële voordeel van deelname.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of een infectie die systemische antibiotica vereist, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Recente infecties die systemische behandeling vereisen, moeten de therapie meer dan 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hebben voltooid.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deelname aan dit onderzoek omdat ibrutinib een tyrosinekinaseremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ibrutinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ibrutinib.
• Ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie of ITP resulterend in (of zoals blijkt uit) dalende bloedplaatjes- of Hgb-spiegels binnen de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Aanwezigheid van transfusie-afhankelijke trombocytopenie.

• Geschiedenis van eerdere maligniteit, met uitzondering van het volgende:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan de screening en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling heeft
  • Adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker of lentigo maligna melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.
• Momenteel actieve klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde aritmie, congestief hartfalen, of klasse 3 of 4 congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association, of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden ervoor inschrijven voor de studie.
• Niet in staat om capsules door te slikken, of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast of resectie van de maag of dunne darm, of symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze worden ingeschreven. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Degenen met een negatieve PCR voor hepatitis B zullen worden behandeld met antivirale middelen die zijn ontworpen om hepatitis B-reactivering te voorkomen (bijv. Entecavir) en worden gecontroleerd op hepatitis B-reactivering met PCR.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen. Patiënten met verdacht radiologisch bewijs van aspergillose-infectie (d.w.z. CT van de borst en/of MRI van de hersenen) komen niet in aanmerking, tenzij bevestigende laboratoriumtesten van bèta-D-glucaan en aspergillus-antigeen negatief zijn.
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten in de afgelopen 7 dagen.
• Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie anders dan corticosteroïden (bijv. ciclosporine A, tacrolimus, enz.) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost tot een graad lager dan of gelijk aan 1, of tot de niveaus voorgeschreven in de opname-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia.
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
• Grote operatie binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Niet willen of kunnen deelnemen aan alle verplichte studieevaluaties en procedures.
• Momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis (groter dan of gelijk aan matige leverfunctiestoornis volgens de NCI/Child-Pugh-classificatie.