Fase 1-undersøgelse af Ibrutinib og immuno-kemoterapi ved hjælp af temozolomid, etoposid, doxil, dexamethason, ibrutinib, rituximab (TEDDI-R) i primært CNS-lymfom

• BERETNINGSKRITERIER:
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet primært centralnervesystem diffust storcellet B-celle lymfom. Kun patienter med recidiverende eller refraktær sygdom er kvalificerede. Patienter med PCNSL, der kun er ekstrakraniel, vil ikke være kvalificerede.
• Der er gået mindst 2 uger siden forudgående kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, anden undersøgelses- eller anti-kræftbehandling, der anses for sygdomsrettet.
• Ibrutinib skal seponeres 7 dage før (når det er muligt) indtil 7 dage efter større operation og 3 dage før (når det er muligt) indtil 3 dage efter mindre operation. Patienter, der skal optages i et ibrutinib-forsøg, skal således have gennemført en større operation mere end eller lig med 7 dage før påbegyndelse af behandlingen, og/eller skal have gennemført en mindre operation mere end eller lig med 3 dage før påbegyndelse af behandlingen.
• Genvundet fra tidligere toksiciteter til grad 0-1 mindst 2 uger før forsøgsbehandling.
• Mænd og kvinder er over eller lig med 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60%), medmindre det skyldes neurologiske deficit forårsaget af CNS-lymfom med følgende undtagelser: patienter med ECOG PS = 4, hvor neurologiske mangler sandsynligvis ikke vil forsvinde med tumoropløsning og kan forårsage kliniske håndteringsproblemer er udelukket.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor, uafhængigt af vækstfaktor eller transfusionsstøtte. Patienter bør ikke modtage vækstfaktorer eller transfusioner i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af pegyleret G-CSF (pegfilgrastim) og darbopoeitin, som kræver mindst 14 dage før screening og randomisering.

  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 750 celler/mcL (0,75 x 10(9)/L)
  • blodpladetal større end eller lig med 50.000 celler/mcL (50 X 10(9)/L)
  • hæmoglobin større end 8,0 g/dL
  • total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange ULN (medmindre Gilberts syndrom eller sygdomsinfiltration i leveren er til stede)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end eller lig med 3,0 gange institutionel ULN
  • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance større end eller lig med 40 ml/min/1,73m(2) medmindre lymfom relateret.
• Protrombintid/INR (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) skal være mindre end eller lig med 1,5 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN); undtagen hvis, efter investigators mening, aPTT er forhøjet på grund af en positiv lupus-antikoagulant.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 40 % vurderet ved ekkokardiogram
• Effekten af ​​ibrutinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi tyrosinkinasehæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være teratogene, skal kvinder med ikke-reproduktivt potentiale og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) før undersøgelsen indgang.
• Kvindelige patienter, som er af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal af historie - ingen menstruation i mere end eller lig med 1 år; ELLER historie med hysterektomi; ELLER historie med bilateral tubal ligering; ELLER historie med bilateral oophorektomi). Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen.

• Mandlige og kvindelige patienter skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder. En "meget effektiv præventionsmetode" er defineret som en metode, der har en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den bruges konsekvent og korrekt og omfatter implantater, injicerbare præparater, p-piller med to hormoner, nogle intrauterin enheder (IUD'er). Mandlige forsøgspersoner kan ikke bruge meget effektive metoder og er forpligtet til at bruge barriere. De specifikke retningslinjer er som følger:

  • Kvinder: Hvis du kan få børn, skal du bruge en yderst effektiv præventionsmetode og en barrieremetode eller seksuel afholdenhed (som defineres som at afholde dig fra alle aspekter af seksuel aktivitet), mens du tager studiebehandling, samt i 12 måneder efter den sidste dosis rituximab.
  • Mænd: Du skal bruge en barrieremetode, mens du er i behandling med ibrutinib og i 3 måneder efter den sidste dosis af behandlingen for at forhindre graviditet hos din partner. Du bør ikke donere sæd, mens du tager studielægemidlet og i 12 måneder efter, at du holder op med at tage den sidste dosis rituximab.
• Patient eller udpeget surrogatbeslutningstager eller juridisk autoriseret repræsentant skal have evnen til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og vilje til at give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med national og lokale regler om beskyttelse af personlige oplysninger).

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Forudgående eksponering for en BTK-hæmmer
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Patienter, der er allergiske over for isavuconazol eller nogen af ​​dets ingredienser.
• Patienter, der modtog en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer eller inducer inden for 7 dage før den første dosis af protokol anti-svampeprofylakse, eller patienter, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer/inducer (dvs. med undtagelse af evt. medicin, der skal undersøges specifikt i denne protokol).
• Fordi listerne over disse agenter konstant ændrer sig, er det vigtigt at konsultere en hyppigt opdateret liste som f.eks. medicinske referencetekster såsom Physicians Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• HIV-positive patienter vil blive udelukket på grund af deres øgede modtagelighed for svampeinfektioner, som opvejer den potentielle fordel ved at deltage.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller en infektion, der kræver systemisk antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Nylige infektioner, der kræver systemisk behandling, skal have afsluttet behandlingen mere end 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Gravide kvinder er udelukket i denne undersøgelse, fordi ibrutinib er en tyrosinkinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ibrutinib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med ibrutinib.
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller ITP, der resulterer i (eller som det fremgår af) faldende blodplade- eller Hgb-niveauer inden for de 4 uger forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Tilstedeværelse af transfusionsafhængig trombocytopeni.

• Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom tilstede i mere end 3 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.
• Aktuelt aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrolleret arytmi, kongestiv hjertesvigt eller kongestiv hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association Functional Classification, eller historie med myokardieinfarkt ustabil angina eller akut koronar syndrom inden for 6 måneder før til optagelse på studiet.
• Ude af stand til at sluge kapsler, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen eller resektion af maven eller tyndtarmen, eller symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa, eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. Dem med en negativ PCR for hepatitis B vil blive behandlet med antivirale midler designet til at forhindre hepatitis B-reaktivering (f.eks. entecavir) og have monitorering for hepatitis B-reaktivering med PCR.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, der efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller bringe undersøgelsen i unødig risiko. Patienter med mistænkelige radiologiske tegn på aspergillose-infektion (dvs. CT-thorax og/eller hjerne-MR) vil ikke være berettigede, medmindre bekræftende laboratorietest af Beta-D-glucan og aspergillus-antigen er negative.
• Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister inden for de sidste 7 dage.
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling, bortset fra kortikosteroider (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv.) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerterapi, defineret som ikke løst til grad mindre end eller lig med 1, eller til niveauerne dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci.
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Større operation inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer.
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (større end eller lig med moderat nedsat leverfunktion i henhold til NCI/Child Pugh-klassifikationen.