遺伝性出血性毛細血管拡張症患者における出血に対するパゾパニブの評価

包含基準:

• インフォームドコンセントへの署名時点で18歳以上75歳以下の男性/女性。
• キュラソー島の基準による、HHT の確定診断または HHT の可能性の診断。 キュラソー島の基準によれば、HHT の確定診断は以下の基準のうち少なくとも 3 つを有するものと定義され、診断の可能性は 2 つの基準として定義されます。 a) 自然発作および再発性の鼻出血。 b) 特徴的な部位における多発性毛細血管拡張症：唇、口腔、指、鼻。 c）内臓病変：胃腸（GI）毛細血管拡張症、肺、肝臓、脳または脊髄動静脈奇形（AVM）。 d) これらの基準に従って、HHT を持つ一親等の親戚。
• 被験者は以下の基準の少なくとも1つを満たしている： a) 過去4週間にわたる重度の鼻出血は、1週間あたり平均少なくとも3回の鼻血であり、かつ合計継続時間が1週間あたり15分を超え、かつ鉄療法（経口および/またはその両方）を必要としていると定義される。静脈内）; b) 鉄注入（月に少なくとも0.5gの鉄）または輸血（月に少なくとも2ユニット）にもかかわらず、中等度または重度の鉄欠乏性貧血（スクリーニング時、Hgb < 11グラム[g]/デシリットル[dL]）、および重大な障害がある。研究者によると生活の質（例： 鼻血、無気力、仕事を維持できない、だるさ、疲労）。 研究者の意見では、貧血は HHT 関連であるに違いありません。つまり、HHT で定義された出血 (鼻出血および/または消化管からの出血 [毛細血管拡張性病変の存在、活動性潰瘍疾患または他の感染症、炎症の除外]) によるものでなければなりません。血液疾患などの他の既知の病因が欠如していること。
• 鼻出血（該当する場合）は、治験責任医師の臨床判断により、スクリーニング前の 4 週間は臨床的に安定していると考えられます（つまり、鼻出血）。 鼻出血の頻度や期間に大きな変化はありません）。
• 女性被験者は、文書化された卵管結紮術または子宮摘出術を受けた閉経前の女性として定義される妊娠の可能性のない場合に参加資格がある[この定義において、「文書化された」とは、治験責任医師/被指名人による被験者の医学的レビューの結果を指す。対象者との口頭面接または対象者の医療記録から得られる、研究適格性に関する履歴];または、12か月の自然発生的無月経として定義される閉経後[疑わしい場合には、卵胞刺激ホルモン(FSH)＞40ミリ国際単位/ミリリットル(MIU/mL)およびエストラジオール＜40ピコグラム/ミリリットル(pg/mL)を同時に含む血液サンプル( <147 ピコモル/リットル [pmol/L]) は確認です]。
• 同意フォームに記載されている要件と制限への準拠を含む、書面によるインフォームドコンセントを与えることができる。
• 被験者はプロトコルに指定された間隔で外来通院に戻ることができ、またその意思がある。
• 被験者は、研究参加中に鼻毛細血管拡張症のレーザーアブレーションを受けないこと、または治験薬以外のHHTの実験的治療を受けないことに同意します（市販薬、局所治療、鼻の衛生および緩和療法は、使用が一貫している限り許容されます）。 。 被験者が研究開始時に実験的治療の摂取を中止する場合は、慣らし運転の開始前に少なくとも半減期の5倍の休薬期間を設ける必要があります。
• 短い記録期間にわたって取得された 3 回の ECG の Bazett の式 (QTcB)、Fridericia の式 (QTcF) のいずれかの平均補正 QT 値に基づいて、QTc < 450 ミリ秒 (msec)。または、バンドル分岐ブロックのある被験者の QTc < 480 ミリ秒。

除外基準:

• -肝疾患の現在または慢性の病歴、または既知の肝臓または胆管異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く、およびHHTに関連する血管異常を除く）。
• 被験者は、パゾパニブに化学的に関連する薬物に対する即時的または遅発性の過敏反応または特異性を既知であり、研究者の意見では被験者の参加に矛盾します。
• 現在未治療の脳血管奇形（CVM）がある（注：18歳以降または過去5年間のスキャンでCVMが存在しなかった場合、磁気共鳴画像法（MRI）スキャンをスクリーニングで再度行う必要はありません）。
• 現在、栄養動脈直径が 3 ミリメートル (mm) を超える肺 AVM が知られています。
• 症候性肝AVM（慢性右上腹部痛、症候性門脈圧亢進症または心不全として定義される）。
• 鼻または胃腸以外の既知の重大な出血源。
• -過去12週間における血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤の全身使用、またはこの研究への以前の登録。
• 任意の用量でのビタミンK拮抗薬（ワルファリンなど）を含むがこれに限定されない抗凝固薬の現在の使用。静脈血栓塞栓症（VTE）の治療のための標準用量の未分画ヘパリンまたは低分子量ヘパリン（エノキソパリンなど）。抗血小板薬（クロピドグレルなど）、または直接第Xa因子阻害薬（アピキサバンなど）。 81mg 以下の低用量アスピリンの使用は、使用が一貫している限り許可されます。
• 活発で最近始まった下痢。
• 現在または最近の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く） 被験者は以下の症状を患っている： a）28日以内に大手術（例：AVMの外科的結紮）または外傷を受けた。 b) 投与前7日以内に軽度の外科的処置（例、中心静脈アクセスラインの除去）を受けた。 c) 治癒していない創傷、骨折、または潰瘍
• 被験者は、臨床的に重大な胃腸異常（HHT関連血管病変以外）を有している。以下を含むがこれらに限定されない：吸収不良症候群、治験薬の吸収に影響を与える可能性のある胃または小腸の大規模切除（例、短腸症候群）、活動性疾患消化性潰瘍、出血が疑われる既知の管腔内転移病変、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または穿孔のリスクが高いその他の胃腸疾患、腹腔瘻、胃腸穿孔または腹腔内膿瘍の生涯歴
• -治験薬の初回投与前の6か月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、肺塞栓症、または未治療の深部静脈血栓症（DVT）の病歴がある被験者。
• -被験者は治験薬の初回投与前6か月以内に以下の心血管疾患の病歴を有している：心臓血管形成術またはステント留置術、心筋梗塞、不安定狭心症、虚血性脳卒中、症候性末梢血管疾患
• ニューヨーク心臓協会 (NYHA) によって定義されたクラス III または IV のうっ血性心不全。
• スクリーニング後 3 か月以内に、研究前 B 型肝炎表面抗原陽性または C 型肝炎抗体陽性が得られます。
• Hgb < 7 グラム/デシリットル (g/dL)。
• 血小板 < 100x10^9/L、国際正規化比 (INR) > 正常上限 (ULN) 1.2x、活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) >1.2xULN。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) >= 2xULN またはビリルビン > 1.5xULN (ビリルビンが分画され、直接ビリルビン <35% の場合、単離ビリルビン >1.5xULN は許容されます)。

被験者は高血圧のコントロールが不十分である[収縮期血圧（SBP）>= 140水銀柱ミリメートル（mmHg）または拡張期血圧（DBP）>= 90mmHgとして定義される]。 降圧薬の開始または調整は、研究に参加する前に許可されます。 被験者が研究に参加するには、スクリーニング時に血圧を 3 回評価する必要があり、平均 SBP/DBP が 140/90 mmHg 未満でなければなりません。

• 実質的な腎疾患（推定糸球体濾過速度[eGFR] < 60 mL/分/1.73） Cockcroft-Gault の公式を使用して計算されたメートル ^ 3)
• 甲状腺刺激ホルモン > ULN。
• 尿タンパク質クレアチニン比 >0.3
• 白血球数< 3500/mm^3。
• 研究への参加により、56 日以内に 500 mL を超える血液または血液製剤の献血が行われる場合。
• 被験者は臨床試験に参加しており、導入期間の開始前の次の期間内に治験薬を投与されています: 30 日、5 半減期、または治験薬の生物学的効果の持続期間の 2 倍 (どちらか長い方）。
• -導入期間の開始前および研究期間中、少なくとも14日間または薬物の5半減期（いずれか長い方）の間、下記の禁止薬物の使用を中止できない、または中止したくない。 シトクロム P450 3A4 (CYP3A4) を阻害する薬剤により、血漿パゾパニブ濃度が上昇する可能性があります。したがって、強力なCYP3A4阻害剤の併用は、治験治療の最初の投与の14日前からパゾパニブの最後の投与の15日後まで禁止されています。 強力な CYP3A4 阻害剤には次のものが含まれます (ただし、これらに限定されません)。 抗生物質: クラリスロマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）：プロテアーゼ阻害剤（リトナビル、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル）。抗真菌薬：イトラコンザオール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール。抗うつ薬: ネファゾドン、その他: グレープフルーツ、グレープフルーツジュースまたは他のグレープフルーツ製品。 スタチン、抗凝固剤、タモキシフェンの使用は禁止されています。