Evaluación de pazopanib sobre el sangrado en sujetos con telangiectasia hemorrágica hereditaria

Criterios de inclusión:

• Varones/mujeres con edad comprendida entre 18 y 75 años inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Diagnóstico de THH definitiva o posible según los criterios de Curaçao. De acuerdo con los criterios de Curaçao, un diagnóstico definitivo de HHT se define como tener al menos 3 de los siguientes criterios, mientras que un posible diagnóstico se define como 2 criterios: a) epistaxis espontánea y recurrente; b) múltiples telangiectasias en sitios característicos: labios, cavidad oral, dedos, nariz; c) lesiones viscerales: telangiectasias gastrointestinales (GI), malformaciones arteriovenosas (MAV) pulmonares, hepáticas, cerebrales o espinales; d) un familiar de primer grado con THH según estos criterios.
• El sujeto cumple al menos uno de los siguientes criterios: a) Epistaxis severa durante las 4 semanas anteriores definida como un promedio de al menos 3 hemorragias nasales por semana Y una duración total de más de 15 min por semana Y que requiere terapia con hierro (oral y/o intravenoso); b) Anemia por deficiencia de hierro moderada o grave (Hgb < 11 gramos [g]/decilitro [dL], en la selección) a pesar de las infusiones de hierro (al menos 0,5 g de hierro por mes) o transfusiones de sangre (al menos 2 unidades por mes) Y compromiso sustancial en la calidad de vida según el investigador (p. hemorragias nasales, letárgico, no puede mantener el trabajo, apático, fatiga). La anemia debe estar relacionada con la HHT en opinión del investigador, es decir: debido a sangrado definido por HHT (epistaxis y/o sangrado del tracto GI [presencia de lesiones telangiectásicas, exclusión de enfermedad ulcerosa activa u otra infección, inflamación]), y ausencia de otras etiologías conocidas como discrasias sanguíneas.
• La epistaxis (si corresponde) se considera clínicamente estable durante las 4 semanas anteriores a la selección según el criterio clínico del investigador (es decir, sin cambios importantes en la frecuencia o duración de la epistaxis).
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no tiene potencial fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada [para esta definición, "documentado" se refiere al resultado de la revisión del investigador/persona designada del estado médico del sujeto historial de elegibilidad para el estudio, obtenido a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto]; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 miliunidades internacionales por mililitro (MIU/mL) y estradiol < 40 picogramos por mililitro (pg/mL) ( <147 picomol por litro [pmol/L]) es confirmatorio].
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• El sujeto puede y está dispuesto a regresar para visitas ambulatorias en los intervalos especificados en el protocolo.
• El sujeto acepta no someterse a la ablación con láser de las telangiectasias nasales ni tomar ninguna terapia experimental para la HHT que no sea el fármaco del estudio mientras participa en el estudio (los medicamentos de venta libre, los tratamientos tópicos, la higiene nasal y las terapias paliativas son aceptables siempre que el uso sea constante). . Si los sujetos dejan de tomar terapias experimentales al ingresar al estudio, debe haber un período de lavado de al menos 5 vidas medias antes del inicio del período de prueba).
• Basado en los valores de QT corregido promediado ya sea la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) de ECG por triplicado obtenidos durante un breve período de registro: QTc < 450 milisegundos (mseg); o QTc < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos; y con la excepción de anomalías vasculares relacionadas con la HHT).
• El sujeto ha conocido una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib que, en opinión del investigador, contradice su participación.
• Actualmente tiene malformaciones vasculares cerebrales (CVM, por sus siglas en inglés) no tratadas (Nota: no es necesario repetir la exploración por imágenes de resonancia magnética [MRI, por sus siglas en inglés] en Screen si las CVM no estaban en la exploración después de los 18 años o en los últimos 5 años).
• Actualmente tiene malformaciones arteriovenosas pulmonares conocidas con un diámetro de la arteria de alimentación >3 milímetros (mm).
• MAV hepáticas sintomáticas (definidas como dolor crónico en el cuadrante superior derecho, hipertensión portal sintomática o insuficiencia cardíaca).
• Fuentes significativas conocidas de sangrado distintas a las nasales o gastrointestinales.
• Uso sistémico de un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en las últimas 12 semanas o inscripción previa en este estudio.
• Uso actual de anticoagulantes, incluidos, entre otros, antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) en cualquier dosis; heparinas no fraccionadas o de bajo peso molecular en dosis estándar para el tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV) (p. ej., enoxoparina); antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel) o inhibidores directos del factor Xa (p. ej., apixabán). Se permite el uso de dosis bajas de aspirina <= 81 mg siempre que el uso sea constante.
• Diarrea activa y de reciente comienzo.
• Neoplasias malignas actuales o recientes (excepto cánceres de piel no melanoma) El sujeto: a) se sometió a una cirugía mayor (p. ej., ligadura quirúrgica de una MAV) o trauma dentro de los 28 días; b) se sometieron a procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., extracción de la línea de acceso venoso central) dentro de los 7 días anteriores a la dosificación; c) cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza
• El sujeto tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas (distintas de las lesiones vasculares relacionadas con la HHT), que incluyen, entre otras: síndrome de malabsorción, resección mayor del estómago o del intestino delgado que podría afectar la absorción del fármaco del estudio (p. ej., síndrome del intestino corto), úlcera péptica, lesiones metastásicas intraluminales conocidas con sospecha de sangrado, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación, antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal
• El sujeto tiene antecedentes de accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad vascular periférica sintomática
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
• Un resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Hgb < 7 gramos por decilitro (g/dL).
• Plaquetas < 100x10^9/L, índice internacional normalizado (INR) > 1,2x límite superior normal (ULN) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) >1,2xLSN.
• Alanina aminotransferasa (ALT) >= 2xLSN o bilirrubina > 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%).

El sujeto tiene hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) >= 140 milímetros de mercurio (mmHg) o presión arterial diastólica (PAD) >= 90 mmHg]. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. En la selección, la presión arterial debe evaluarse tres veces y la media de PAS/PAD debe ser <140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.

• Enfermedad renal sustantiva (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] < 60 ml/minuto/1,73 metro ^ 3 calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Hormona estimulante de la tiroides > LSN.
• Proporción de proteína creatinina en orina > 0,3
• Recuento de glóbulos blancos < 3500/mm^3.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del inicio del período de preinclusión: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• No poder o no querer interrumpir el uso de los medicamentos prohibidos que se mencionan a continuación durante al menos 14 días o 5 vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del período de preinclusión y durante la duración del estudio. Los medicamentos que inhiben el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de pazopanib; por lo tanto, está PROHIBIDA la coadministración de inhibidores potentes de CYP3A4 desde 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 15 días después de la última dosis de pazopanib. Los inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen (entre otros): Antibióticos: claritromicina, telitromicina, troleandomicina; virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir); Antifúngicos: itraconzaol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol; Antidepresivos: nefazodona, Misceláneos: toronja, jugo de toronja u otro producto de toronja. Está prohibido el uso de estatinas, anticoagulantes y tamoxifeno.