Bewertung von Pazopanib auf Blutungen bei Patienten mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie

Einschlusskriterien:

• Männer/Frauen im Alter zwischen 18 und einschließlich 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Diagnose einer definitiven oder möglichen HHT anhand der Curaçao-Kriterien. Gemäß den Curaçao-Kriterien ist eine eindeutige Diagnose von HHT definiert, wenn mindestens drei der folgenden Kriterien vorliegen, während eine mögliche Diagnose durch zwei Kriterien definiert ist: a) spontane und wiederkehrende Epistaxis; b) multiple Teleangiektasien an charakteristischen Stellen: Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase; c) viszerale Läsionen: gastrointestinale (GI) Teleangiektasien, pulmonale, hepatische, zerebrale oder spinale arteriovenöse Malformationen (AVMs); d) ein Verwandter ersten Grades mit HHT gemäß diesen Kriterien.
• Der Proband erfüllt mindestens eines der folgenden Kriterien: a) Schwere Epistaxis in den letzten 4 Wochen, definiert als durchschnittlich mindestens 3 Nasenbluten pro Woche UND eine Gesamtdauer von mehr als 15 Minuten pro Woche UND Erfordernis einer Eisentherapie (oral und/oder). intravenös); b) Mittelschwere oder schwere Eisenmangelanämie (Hgb < 11 Gramm [g]/Deziliter [dl], beim Screening) trotz Eiseninfusionen (mindestens 0,5 g Eisen pro Monat) oder Bluttransfusionen (mindestens 2 Einheiten pro Monat) UND erheblicher Beeinträchtigung in der Lebensqualität nach Angaben des Untersuchers (z.B. Nasenbluten, Lethargie, Arbeitsunfähigkeit, Lustlosigkeit, Müdigkeit). Anämie muss nach Ansicht des Prüfarztes mit HHT zusammenhängen, d Fehlen anderer bekannter Ursachen wie Blutdyskrasien.
• Epistaxis (falls zutreffend) gilt in den 4 Wochen vor dem Screening nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes als klinisch stabil (d. h. keine wesentlichen Änderungen in der Häufigkeit oder Dauer der Epistaxis).
• Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie [in dieser Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der medizinischen Untersuchung der Testperson durch den Prüfer/Beauftragten“. Vorgeschichte zur Studienberechtigung, die durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden gewonnen wurde]; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milli-Internationale Einheiten pro Milliliter (MIU/ml) und Östradiol < 40 Pikogramm pro Milliliter (pg/ml) ( <147 Picomol pro Liter [pmol/L]) ist bestätigend].
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Der Proband ist in der Lage und bereit, in den im Protokoll festgelegten Abständen zu ambulanten Besuchen zurückzukehren.
• Der Proband stimmt zu, sich während der Teilnahme an der Studie keiner Laserablation nasaler Teleangiektasien zu unterziehen oder andere experimentelle Therapien für HHT außer dem Studienmedikament einzunehmen (rezeptfreie Medikamente, topische Behandlungen, Nasenhygiene und palliative Therapien sind akzeptabel, solange die Anwendung konsistent ist). . Wenn Probanden bei Eintritt in die Studie die Einnahme experimenteller Therapien abbrechen, sollte es vor Beginn der Einlaufphase eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten geben.
• Basierend auf gemittelten korrigierten QT-Werten entweder der Bazett-Formel (QTcB) oder der Fridericia-Formel (QTcF) von dreifachen EKGs, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum erhalten wurden: QTc < 450 Millisekunden (ms); oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannter Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine; und mit Ausnahme von Gefäßanomalien, die mit der HHT in Zusammenhang stehen).
• Der Versuchsperson ist eine sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln bekannt, die chemisch mit Pazopanib verwandt sind und die nach Ansicht des Prüfarztes ihrer Teilnahme widerspricht.
• Hat derzeit unbehandelte zerebrale Gefäßmalformationen (CVMs) (Hinweis: Der Magnetresonanztomographie-Scan (MRT) muss beim Screening nicht wiederholt werden, wenn nach dem 18. Lebensjahr oder in den letzten 5 Jahren keine CVMs bei der Untersuchung auftraten).
• Derzeit sind pulmonale AVMs mit einem Durchmesser der zuführenden Arterie > 3 Millimeter (mm) bekannt.
• Symptomatische Leber-AVMs (definiert als chronische Schmerzen im rechten oberen Quadranten, symptomatische portale Hypertonie oder Herzinsuffizienz).
• Bekannte bedeutende Blutungsquellen außer der Nase oder dem Magen-Darm-Trakt.
• Systemische Anwendung eines Inhibitors des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in den letzten 12 Wochen oder bei vorheriger Aufnahme in diese Studie.
• Derzeitige Verwendung von Antikoagulanzien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin), in jeder Dosierung; unfraktionierte Heparine oder Heparine mit niedrigem Molekulargewicht in Standarddosen zur Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) (z. B. Enoxoparin); Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Clopidogrel) oder direkte Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Apixaban). Die Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin <= 81 mg ist erlaubt, solange die Anwendung konsequent erfolgt.
• Aktiver und kürzlich aufgetretener Durchfall.
• Aktuelle oder kürzlich aufgetretene bösartige Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs) Der Patient hatte: a) innerhalb von 28 Tagen eine größere Operation (z. B. chirurgische Unterbindung einer AVM) oder ein Trauma; b) innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Entfernung der zentralvenösen Zugangsleitung) hatten; c) jede nicht heilende Wunde, jeder Bruch oder jedes Geschwür
• Das Subjekt hat klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien (außer HHT-bedingten Gefäßläsionen), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Malabsorptionssyndrom, größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte (z. B. Kurzdarmsyndrom), aktiv Magengeschwür, bekannte intraluminale metastatische Läsionen mit Verdacht auf Blutung, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko, lebenslange Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess
• Der Proband hatte in den letzten 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Vorgeschichte von zerebrovaskulären Unfällen (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), Lungenembolien oder unbehandelten tiefen Venenthrombosen (TVT).
• Der Proband hatte in den letzten 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine oder mehrere der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen: kardiale Angioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ischämischer Schlaganfall, symptomatische periphere Gefäßerkrankung
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA).
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Hgb < 7 Gramm pro Deziliter (g/dl).
• Thrombozyten < 100x10^9/L, International Normalized Ratio (INR) > 1,2x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) >1,2xULN.
• Alaninaminotransferese (ALT) >= 2xULN oder Bilirubin > 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).

Das Subjekt hat eine schlecht kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) >= 140 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder diastolischer Blutdruck (DBP) >= 90 mmHg]. Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor Studienbeginn zulässig. Beim Screening muss der Blutdruck dreimal bestimmt werden und der mittlere SBP/DBP muss <140/90 mmHg betragen, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.

• Substantielle Nierenerkrankung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 60 ml/Minute/1,73 Meter^3, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
• Schilddrüsenstimulierendes Hormon > ULN.
• Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin >0,3
• Anzahl der weißen Blutkörperchen < 3500/mm^3.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor Beginn der Einlaufphase ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Unfähig oder nicht willens, die Einnahme der unten genannten verbotenen Medikamente für mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Einlaufphase und für die Dauer der Studie einzustellen. Medikamente, die Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmen, können zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Pazopanib führen; Daher ist die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ab 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 15 Tage nach der letzten Pazopanib-Dosis VERBOTEN. Zu den starken CYP3A4-Inhibitoren gehören (ohne darauf beschränkt zu sein): Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin; Humanes Immundefizienzvirus (HIV): Proteaseinhibitoren (Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir); Antimykotika: Itraconzaol, Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol; Antidepressiva: Nefazodon, Sonstiges: Grapefruit, Grapefruitsaft oder anderes Grapefruitprodukt. Die Verwendung von Statinen, Antikoagulanzien und Tamoxifen ist verboten.