Évaluation du pazopanib sur les saignements chez les sujets atteints de télangiectasie hémorragique héréditaire

Critère d'intégration:

• Hommes/femmes âgés de 18 à 75 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Diagnostic de HHT certain ou possible selon les critères de Curaçao. Selon les critères de Curaçao, un diagnostic définitif de THH est défini comme ayant au moins 3 des critères suivants tandis qu'un diagnostic possible est défini comme 2 critères : a) épistaxis spontanée et récurrente ; b) télangiectasies multiples aux sites caractéristiques : lèvres, cavité buccale, doigts, nez ; c) lésions viscérales : télangiectasies gastro-intestinales (GI), malformations artério-veineuses (MAV) pulmonaires, hépatiques, cérébrales ou spinales ; d) un parent au premier degré avec VRD selon ces critères.
• Le sujet répond à au moins un des critères suivants : a) Épistaxis sévère au cours des 4 semaines précédentes, définie comme une moyenne d'au moins 3 saignements de nez par semaine ET une durée totale supérieure à 15 min par semaine ET nécessitant un traitement par le fer (oral et/ou intraveineux); b) Anémie ferriprive modérée ou sévère (Hb < 11 grammes [g]/décilitre [dL], lors du dépistage) malgré des perfusions de fer (au moins 0,5 g de fer par mois) ou des transfusions sanguines (au moins 2 unités par mois) ET un compromis substantiel dans la qualité de vie selon l'investigateur (par ex. saignements de nez, léthargie, incapacité à maintenir son emploi, apathie, fatigue). L'anémie doit être liée au HHT de l'avis de l'investigateur, c'est-à-dire : due à un saignement défini par le HHT (épistaxis et/ou saignement du tractus gastro-intestinal [présence de lésions télangiectasiques, exclusion d'une maladie ulcéreuse active ou d'une autre infection, inflammation]), et absence d'autres étiologies connues telles que les dyscrasies sanguines.
• L'épistaxis (le cas échéant) est considérée comme cliniquement stable au cours des 4 semaines précédant le dépistage selon le jugement clinique de l'investigateur (c'est-à-dire aucun changement majeur dans la fréquence ou la durée des épistaxis).
• Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas en âge de procréer, définie comme une femme pré-ménopausée avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie antécédents d'éligibilité à l'étude, tels qu'obtenus via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet] ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli-unités internationales par millilitre (MIU/mL) et de l'œstradiol < 40 picogrammes par millilitre (pg/mL) ( <147 picomole par litre [pmol/L]) est une confirmation].
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Le sujet est capable et disposé à revenir pour des visites ambulatoires aux intervalles spécifiés par le protocole.
• Le sujet accepte de ne pas subir d'ablation au laser des télangiectasies nasales ou de prendre des thérapies expérimentales pour le THH autre que le médicament à l'étude tout en participant à l'étude (les médicaments en vente libre, les traitements topiques, l'hygiène nasale et les thérapies palliatives sont acceptables tant que l'utilisation est cohérente) . Si les sujets arrêtent de prendre des thérapies expérimentales à l'entrée dans l'étude, il doit y avoir une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies avant le début du rodage).
• Basé sur le QT corrigé moyen soit la formule de Bazett (QTcB), soit les valeurs de la formule de Fridericia (QTcF) des ECG en triple obtenus sur une brève période d'enregistrement : QTc < 450 millisecondes (msec) ; ou QTc < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.

Critère d'exclusion:

• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques ; et à l'exception des anomalies vasculaires liées au THH).
• Le sujet a connu une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au pazopanib qui, de l'avis de l'investigateur, contredit sa participation.
• Présente actuellement des malformations vasculaires cérébrales (MCV) non traitées (remarque : l'imagerie par résonance magnétique [IRM] n'a pas besoin d'être répétée à l'écran si les MVC étaient absentes à l'examen après l'âge de 18 ans ou au cours des 5 dernières années).
• Présente actuellement des MAV pulmonaires connues avec un diamètre de l'artère nourricière > 3 millimètres (mm).
• MAV hépatiques symptomatiques (définies comme une douleur chronique du quadrant supérieur droit, une hypertension portale symptomatique ou une insuffisance cardiaque).
• Sources de saignement importantes connues autres que nasales ou gastro-intestinales.
• Utilisation systémique d'un inhibiteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) au cours des 12 dernières semaines ou inscription précédente dans cette étude.
• Utilisation actuelle d'anticoagulants, y compris, mais sans s'y limiter, les antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine) à n'importe quelle dose ; des héparines non fractionnées ou de bas poids moléculaire à des doses standard pour le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) (par exemple, l'énoxoparine); antiagrégants plaquettaires (p. ex. clopidogrel) ou inhibiteurs directs du facteur Xa (p. ex. apixaban). L'utilisation d'aspirine à faible dose <= 81 mg est autorisée tant que l'utilisation est cohérente.
• Diarrhée active et d'apparition récente.
• Malignités actuelles ou récentes (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes) Le sujet a : a) subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, la ligature chirurgicale d'une MAV) ou un traumatisme dans les 28 jours ; b) subi des interventions chirurgicales mineures (par exemple, retrait d'un cathéter d'accès veineux central) dans les 7 jours précédant l'administration ; c) toute plaie, fracture ou ulcère qui ne cicatrise pas
• - Le sujet présente des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives (autres que des lésions vasculaires liées au HHT), y compris, mais sans s'y limiter : syndrome de malabsorption, résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, syndrome de l'intestin court), actif ulcère peptique, lésions métastatiques intraluminales connues avec suspicion de saignement, maladie intestinale inflammatoire, colite ulcéreuse ou autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation, antécédents au cours de la vie de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal
• - Le sujet a des antécédents d'accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• - Le sujet a des antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude : angioplastie cardiaque ou stenting, infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ischémique, maladie vasculaire périphérique symptomatique
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA).
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Hgb < 7 grammes par décilitre (g/dL).
• Plaquettes < 100x10^9/L, rapport international normalisé (INR) > 1,2x limite supérieure de la normale (ULN) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) >1,2xULN.
• Alanine aminotransférase (ALT) >= 2xLSN ou bilirubine > 1,5xLSN (la bilirubine isolée >1,5xLSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe <35%).

Le sujet a une hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) >= 140 millimètres de mercure (mmHg) ou une pression artérielle diastolique (PAD) >= 90 mmHg]. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. Lors du dépistage, la pression artérielle doit être évaluée trois fois et la PAS/PAD moyenne doit être < 140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.

• Insuffisance rénale substantielle (taux de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 60 mL/minute/1,73 mètre^3 calculé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
• Hormone stimulant la thyroïde > LSN.
• Rapport protéine-créatinine urinaire > 0,3
• Nombre de globules blancs < 3500/mm^3.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le début de la période de rodage : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation des médicaments interdits mentionnés ci-dessous pendant au moins 14 jours ou 5 demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant le début de la période de rodage et pour la durée de l'étude. Les médicaments qui inhibent le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de pazopanib ; par conséquent, la co-administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est INTERDITE à partir de 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 15 jours après la dernière dose de pazopanib. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent (mais ne sont pas limités à) : Antibiotiques : clarithromycine, télithromycine, troléandomycine ; virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : inhibiteurs de protéase (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprénavir, lopinavir) ; Antifongiques : itraconzaole, kétoconazole, voriconazole, fluconazole ; Antidépresseurs : néfazodone, Divers : pamplemousse, jus de pamplemousse ou autre produit à base de pamplemousse. l'utilisation de statines, d'anticoagulants et de tamoxifène est interdite.