Hodnocení pazopanibu na krvácení u subjektů s hereditární hemoragickou teleangiektázií

Kritéria pro zařazení:

• Muži/ženy ve věku od 18 do 75 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Diagnóza definitivního nebo možného HHT podle kritérií Curaçao. Podle kritérií Curaçao je definitivní diagnóza HHT definována tak, že má alespoň 3 z následujících kritérií, zatímco možná diagnóza je definována jako 2 kritéria: a) spontánní a recidivující epistaxe; b) mnohočetné teleangiektázie na charakteristických místech: rty, ústní dutina, prsty, nos; c) viscerální léze: gastrointestinální (GI) teleangiektázie, plicní, jaterní, cerebrální nebo spinální arteriovenózní malformace (AVM); d) příbuzný prvního stupně s HHT podle těchto kritérií.
• Subjekt splňuje alespoň jedno z následujících kritérií: a) Těžká epistaxe během předchozích 4 týdnů definovaná jako průměr alespoň 3 krvácení z nosu za týden A celkové trvání delší než 15 minut za týden A vyžadující léčbu železem (perorální a/nebo intravenózní); b) Středně těžká nebo těžká anémie z nedostatku železa (Hgb < 11 gramů [g]/decilitr [dl], při screeningu) navzdory infuzím železa (alespoň 0,5 g železa za měsíc) nebo krevním transfuzím (nejméně 2 jednotky za měsíc) A podstatný kompromis v kvalitě života podle zkoušejícího (např. krvácení z nosu, letargický, nemůže udržet práci, apatický, únava). Anémie musí podle názoru zkoušejícího souviset s HHT, tj.: v důsledku krvácení definovaného HHT (epistaxe a/nebo krvácení z GI traktu [přítomnost teleangiektatických lézí, vyloučení aktivní vředové choroby nebo jiné infekce, zánět]), a nedostatek jiných známých etiologií, jako jsou krevní dyskrazie.
• Epistaxe (pokud je to relevantní) se podle klinického úsudku zkoušejícího považuje za klinicky stabilní během 4 týdnů před screeningem (tj. žádné velké změny ve frekvenci nebo trvání epistaxe).
• Žena je způsobilá k účasti, pokud je potenciálně neplodná definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií [pro tuto definici se „zdokumentovaný“ vztahuje na výsledek hodnocení zkoušejícího/určené osoby ohledně zdravotního stavu subjektu. historie pro způsobilost ke studiu, získaná ústním pohovorem se subjektem nebo ze zdravotní dokumentace subjektu]; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mili-mezinárodních jednotek na mililitr (MIU/ml) a estradiol < 40 pikogramů na mililitr (pg/ml) ( <147 pikomolů na litr [pmol/l]) je potvrzující].
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Subjekt je schopen a ochoten se vracet na ambulantní návštěvy v protokolem stanovených intervalech.
• Subjekt souhlasí s tím, že během účasti ve studii nepodstoupí laserovou ablaci nosních telangiektázií ani nepodstoupí žádné experimentální terapie HHT jiné než studované léčivo (volně prodejné léky, lokální léčba, nosní hygiena a paliativní terapie jsou přijatelné, pokud je používání konzistentní) . Pokud subjekty přestanou užívat experimentální terapie při vstupu do studie, měla by před začátkem zařazování nastat vymývací období v délce alespoň 5 poločasů).
• Na základě zprůměrovaných korigovaných hodnot QT buď podle Bazettova vzorce (QTcB), podle Fridericiova vzorce (QTcF) hodnot trojitých EKG získaných během krátké doby záznamu: QTc < 450 milisekund (ms); nebo QTc < 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.

Kritéria vyloučení:

• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů; a s výjimkou vaskulárních abnormalit, které souvisí s HHT).
• Subjekt má známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné s pazopanibem, což podle názoru výzkumníka odporuje jejich účasti.
• V současné době má neléčené cerebrální vaskulární malformace (CVM) (Poznámka: Skenování magnetickou rezonancí [MRI] není nutné opakovat na obrazovce, pokud CVM chyběly na skenování po dosažení věku 18 let nebo v posledních 5 letech).
• V současné době jsou známy plicní AVM s průměrem napájecí tepny > 3 milimetry (mm).
• Symptomatické jaterní AVM (definované jako chronická bolest v pravém horním kvadrantu, symptomatická portální hypertenze nebo srdeční selhání).
• Známé významné zdroje krvácení jiné než nazální nebo gastrointestinální.
• Systémové užívání inhibitoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) v posledních 12 týdnech nebo předchozím zařazení do této studie.
• Současné použití antikoagulancií včetně, ale bez omezení, antagonistů vitaminu K (např. warfarinu) v jakékoli dávce; nefrakcionované nebo nízkomolekulární hepariny ve standardních dávkách pro léčbu žilního tromboembolismu (VTE) (např. enoxoparin); antiagregáty (např. klopidogrel) nebo přímé inhibitory faktoru Xa (např. apixaban). Použití nízké dávky aspirinu <= 81 mg je povoleno, pokud je užívání konzistentní.
• Aktivní a nedávno vzniklý průjem.
• Současné nebo nedávné malignity (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže) Subjekt: a) měl velký chirurgický zákrok (např. chirurgické podvázání AVM) nebo trauma do 28 dnů; b) měl menší chirurgické zákroky (např. odstranění centrální žilní přístupové linky) během 7 dnů před podáním dávky; c) jakákoli nehojící se rána, zlomenina nebo vřed
• Subjekt má klinicky významné gastrointestinální abnormality (jiné než vaskulární léze související s HHT), mimo jiné: malabsorpční syndrom, velká resekce žaludku nebo tenkého střeva, která by mohla ovlivnit absorpci studovaného léku (např. syndrom krátkého střeva), aktivní peptický vřed, známé intraluminální metastatické léze s podezřením na krvácení, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace, celoživotní anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces
• Subjekt měl v anamnéze cerebrovaskulární příhodu (včetně přechodných ischemických ataků), plicní embolii nebo neléčenou hlubokou žilní trombózu (DVT) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Subjekt měl v anamnéze jeden nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku: srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, ischemická mrtvice, symptomatické onemocnění periferních cév
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA).
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.
• Hgb < 7 gramů na decilitr (g/dl).
• Trombocyty < 100x10^9/l, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,2x horní hranice normy (ULN) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) >1,2xULN.
• Alaninaminotransferéza (ALT) >= 2xULN nebo bilirubin > 1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).

Subjekt má špatně kontrolovanou hypertenzi [definovanou jako systolický krevní tlak (SBP) >= 140 milimetrů rtuti (mmHg) nebo diastolický krevní tlak (DBP) >= 90 mmHg]. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Při screeningu musí být krevní tlak změřen třikrát a průměrný SBP/DBP musí být <140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii.

• Závažné onemocnění ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 60 ml/min/1,73 meter^3 vypočtený pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Hormon stimulující štítnou žlázu > ULN.
• Poměr bílkovin v moči kreatininu >0,3
• Počet bílých krvinek < 3500/mm^3.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený přípravek v následujícím časovém období před začátkem zaváděcího období: 30 dnů, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaných léků uvedených níže po dobu alespoň 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před začátkem zaváděcího období a po dobu trvání studie. Léky, které inhibují cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), mohou vést ke zvýšení plazmatických koncentrací pazopanibu; proto je současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 ZAKÁZÁNO počínaje 14 dny před první dávkou hodnocené léčby až do 15 dnů po poslední dávce pazopanibu. Silné inhibitory CYP3A4 zahrnují (ale nejsou omezeny na): Antibiotika: klarithromycin, telithromycin, troleandomycin; virus lidské imunodeficience (HIV): inhibitory proteázy (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir); Antimykotika: itrakonzaol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol; Antidepresiva: nefazodon, Různé: grapefruit, grapefruitový džus nebo jiný grapefruitový produkt. užívání statinů, antikoagulancií a tamoxifenu je zakázáno.