Avaliação do Pazopanibe no Sangramento em Indivíduos com Telangiectasia Hemorrágica Hereditária

Critério de inclusão:

• Homens/mulheres com idade entre 18 e 75 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico de HHT definitivo ou possível pelos critérios de Curaçao. De acordo com os critérios de Curaçao, um diagnóstico definitivo de HHT é definido como tendo pelo menos 3 dos seguintes critérios, enquanto um diagnóstico possível é definido como 2 critérios: a) epistaxe espontânea e recorrente; b) múltiplas telangiectasias em locais característicos: lábios, cavidade oral, dedos, nariz; c) lesões viscerais: telangiectasia gastrointestinal (GI), malformações arteriovenosas (MAVs) pulmonares, hepáticas, cerebrais ou espinhais; d) parente de primeiro grau com THH de acordo com esses critérios.
• O sujeito atende a pelo menos um dos seguintes critérios: a) Epistaxe grave nas últimas 4 semanas definida como uma média de pelo menos 3 sangramentos nasais por semana E uma duração total superior a 15 minutos por semana E requerendo terapia com ferro (oral e/ou intravenoso); b) Anemia por deficiência de ferro moderada ou grave (Hgb < 11 gramas [g]/decilitro [dL], na triagem) apesar de infusões de ferro (pelo menos 0,5 g de ferro por mês) ou transfusões de sangue (pelo menos 2 unidades por mês) E comprometimento substancial na qualidade de vida de acordo com o investigador (p. sangramento nasal, letárgico, não consegue manter o trabalho, apático, fadiga). A anemia deve estar relacionada ao HHT na opinião do investigador, ou seja: devido a sangramento definido pelo HHT (epistaxe e/ou sangramento do trato gastrointestinal [presença de lesões telangiectásicas, exclusão de doença ulcerosa ativa ou outra infecção, inflamação]) e ausência de outras etiologias conhecidas, como discrasias sanguíneas.
• A epistaxe (se aplicável) é considerada clinicamente estável durante as 4 semanas anteriores à triagem no julgamento clínico do investigador (ou seja, sem grandes alterações na frequência ou duração da epistaxe).
• Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se não tiver potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada [para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado da revisão do investigador/representante do médico do sujeito histórico para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de entrevista verbal com o sujeito ou dos registros médicos do sujeito]; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 mili-unidades internacionais por mililitro (MIU/mL) e estradiol < 40 picogramas por mililitro (pg/mL) ( <147 picomole por litro [pmol/L]) é confirmatório].
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• O sujeito pode e deseja retornar para consultas ambulatoriais nos intervalos especificados pelo protocolo.
• O sujeito concorda em não se submeter à ablação a laser de telangiectasias nasais ou tomar quaisquer terapias experimentais para HHT além do medicamento do estudo enquanto estiver participando do estudo (medicamentos de venda livre, tratamentos tópicos, higiene nasal e terapias paliativas são aceitáveis ​​desde que o uso seja consistente) . Se os indivíduos pararem de tomar terapias experimentais ao entrar no estudo, deve haver um período de wash-out de pelo menos 5 meias-vidas antes do início do run-in).
• Com base na média corrigida do QT ou na fórmula de Bazett (QTcB), na fórmula de Fridericia (QTcF) valores de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro: QTc < 450 milissegundos (ms); ou QTc < 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.

Critério de exclusão:

• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos; e com exceção de anormalidades vasculares relacionadas ao HHT).
• O sujeito conhece reação de hipersensibilidade imediata ou tardia ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas ao pazopanibe que, na opinião do investigador, contradiz sua participação.
• Atualmente tem malformações vasculares cerebrais (CVMs) não tratadas (Nota: a ressonância magnética [MRI] não precisa ser repetida na triagem se as CVMs estiverem ausentes na varredura após os 18 anos de idade ou nos últimos 5 anos).
• Atualmente tem MAVs pulmonares conhecidas com diâmetro da artéria nutridora >3 milímetros (mm).
• MAV hepáticas sintomáticas (definidas como dor crônica no quadrante superior direito, hipertensão portal sintomática ou insuficiência cardíaca).
• Fontes de sangramento significativas conhecidas, exceto nasais ou gastrointestinais.
• Uso sistêmico de um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) nas últimas 12 semanas ou inscrição anterior neste estudo.
• Uso atual de anticoagulantes, incluindo, entre outros, antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) em qualquer dose; heparinas não fracionadas ou de baixo peso molecular em doses padrão para tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, enoxoparina); antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel) ou inibidores diretos do fator Xa (por exemplo, apixabana). O uso de aspirina em dose baixa <= 81 mg é permitido desde que o uso seja consistente.
• Diarréia ativa e de início recente.
• Malignidades atuais ou recentes (exceto cânceres de pele não melanoma) O indivíduo: a) foi submetido a uma cirurgia de grande porte (por exemplo, ligadura cirúrgica de uma MAV) ou trauma em 28 dias; b) teve procedimentos cirúrgicos menores (por exemplo, remoção da linha de acesso venoso central) dentro de 7 dias antes da dosagem; c) qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza
• O sujeito tem anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas (além das lesões vasculares relacionadas ao HHT), incluindo, entre outras: síndrome de má absorção, ressecção importante do estômago ou intestino delgado que pode afetar a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, síndrome do intestino curto), atividade úlcera péptica, lesões metastáticas intraluminais conhecidas com suspeita de sangramento, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração, história de vida de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal
• O sujeito tem um histórico de acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• O sujeito tem um histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo: angioplastia cardíaca ou stent, infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral isquêmico, doença vascular periférica sintomática
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA).
• Um antígeno de superfície de Hepatite B positivo pré-estudo ou resultado de anticorpo de Hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem.
• Hgb < 7 gramas por decilitro (g/dL).
• Plaquetas < 100x10^9/L, Razão normalizada internacional (INR) > 1,2x limite superior do normal (LSN) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) >1,2xLSN.
• Alanina aminotransferese (ALT) >= 2xLSN ou bilirrubina > 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).

O indivíduo tem hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) >= 140 milímetros de mercúrio (mmHg) ou pressão arterial diastólica (DBP) >= 90mmHg]. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da entrada no estudo. Na triagem, a pressão arterial deve ser avaliada três vezes e a média de PAS/PAD deve ser <140/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.

• Doença renal substantiva (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] < 60 mL/minuto/1,73 metro^3 calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Hormônio estimulante da tireoide > LSN.
• Proporção de creatinina de proteína de urina > 0,3
• Contagem de glóbulos brancos < 3500/mm^3.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do início do período de rodagem: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Incapacidade ou falta de vontade de interromper o uso de medicamentos proibidos mencionados abaixo por pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes do início do período inicial e durante o estudo. Medicamentos que inibem o citocromo P450 3A4 (CYP3A4) podem resultar em aumento das concentrações plasmáticas de pazopanibe; portanto, a coadministração de fortes inibidores do CYP3A4 é PROIBIDA começando 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo até 15 dias após a última dose de pazopanibe. Inibidores fortes do CYP3A4 incluem (mas não estão limitados a): Antibióticos: claritromicina, telitromicina, troleandomicina; vírus da imunodeficiência humana (HIV): inibidores da protease (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir); Antifúngicos: itraconzaole, cetoconazol, voriconazol, fluconazol; Antidepressivos: nefazodona, Diversos: toranja, suco de toranja ou outro produto de toranja. o uso de estatinas, anticoagulantes e tamoxifeno é proibido.