유전성 출혈성 모세혈관확장증 환자의 출혈에 대한 파조파닙의 평가

포함 기준:

• 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 18세에서 75세 사이의 남성/여성.
• Curaçao 기준에 의한 확실한 또는 가능한 HHT 진단. Curaçao 기준에 따르면, HHT의 확실한 진단은 다음 기준 중 적어도 3개를 갖는 것으로 정의되고 가능한 진단은 2개의 기준으로 정의됩니다. b) 특징적인 부위에서의 다발성 모세혈관확장증: 입술, 구강, 손가락, 코; c) 내장 병변: 위장(GI) 모세혈관확장증, 폐, 간, 대뇌 또는 척수 동정맥 기형(AVM); d) 이러한 기준에 따라 HHT와 1촌 관계.
• 피험자는 다음 기준 중 적어도 하나를 충족합니다. 정맥); b) 철 주입(매월 최소 0.5g 철분) 또는 수혈(매월 최소 2단위)에도 불구하고 중등도 또는 중증 철결핍성 빈혈(선별검사 시 Hgb < 11그램[g]/데시리터[dL]) 및 상당한 손상 조사자에 따른 삶의 질(예: 코피, 무기력, 직업을 유지할 수 없음, 무기력, 피로). 빈혈은 조사자의 의견에 따라 HHT 관련되어야 합니다. 혈액 질환과 같은 다른 알려진 병인의 부족.
• 비출혈(해당되는 경우)은 조사자의 임상적 판단(즉, 비출혈의 빈도나 기간에 큰 변화가 없음).
• 여성 피험자는 문서화된 난관 결찰 또는 자궁 적출술이 있는 폐경 전 여성으로 정의된 비가임 가능성이 있는 경우 참여 자격이 있습니다[이 정의에서 "문서화된"은 피험자의 의학적 검토에 대한 조사자/지정인의 검토 결과를 말합니다. 피험자와의 구두 인터뷰 또는 피험자의 의료 기록을 통해 얻은 연구 적격성에 대한 이력]; 또는 자발적인 무월경의 12개월로 정의된 폐경 후 [의심스러운 경우 동시 여포 자극 호르몬(FSH) > 40 밀리리터당 밀리 국제 단위(MIU/mL) 및 에스트라디올 < 40 밀리리터당 피코그램(pg/mL)이 있는 혈액 샘플( 리터당 <147 피코몰[pmol/L])이 확인됨].
• 동의서 양식에 나열된 요구 사항 및 제한 사항 준수를 포함하는 서면 동의서를 제공할 수 있습니다.
• 피험자는 프로토콜에 지정된 간격으로 외래 방문을 위해 돌아올 수 있고 기꺼이 돌아올 것입니다.
• 피험자는 연구에 참여하는 동안 비강 모세혈관확장증의 레이저 절제를 받거나 연구 약물 이외의 HHT에 대한 실험적 요법을 받지 않기로 동의합니다(비처방 약물, 국소 치료, 비강 위생 및 완화 요법은 사용이 일관되는 ​​한 허용됨) . 피험자가 연구 시작 시 실험 요법을 중단하는 경우 도입 시작 전 최소 5 반감기의 휴약 기간이 있어야 합니다.
• 보정된 평균 QT를 기반으로 Bazett의 공식(QTcB), Fridericia의 공식(QTcF) 짧은 기록 기간 동안 얻은 삼중 심전도 값: QTc < 450밀리초(msec); 또는 Bundle Branch Block이 있는 대상에서 QTc < 480msec.

제외 기준:

• 간 질환의 현재 또는 만성 병력, 또는 알려진 간 또는 담도 이상(길버트 증후군 또는 무증상 담석 제외, HHT와 관련된 혈관 이상 제외).
• 피험자는 파조파닙과 화학적으로 관련된 약물에 대한 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성을 알고 있었으며 조사관의 의견으로는 참여에 모순되었습니다.
• 현재 치료되지 않은 뇌혈관 기형(CVM)이 있습니다(참고: 자기 공명 영상[MRI] 스캔은 18세 이후 또는 지난 5년 동안 스캔에서 CVM이 없는 경우 스크리닝에서 반복할 필요가 없습니다).
• 현재 급식 동맥 직경이 >3mm인 폐 AVM이 알려져 있습니다.
• 증상이 있는 간 AVM(만성 우상복부 통증, 증상이 있는 문맥 고혈압 또는 심부전으로 정의됨).
• 비강 또는 위장 이외의 중요한 출혈 원인이 알려져 있습니다.
• 지난 12주 동안 또는 본 연구에 등록한 이전에 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제의 전신 사용.
• 모든 용량의 비타민 K 길항제(예: 와파린)를 포함하되 이에 국한되지 않는 항응고제의 현재 사용; 정맥 혈전색전증(VTE) 치료를 위한 표준 용량의 미분획 또는 저분자량 헤파린(예: 에녹소파린); 항혈소판제(예: 클로피도그렐) 또는 직접 인자 Xa 억제제(예: 아픽사반). 저용량 아스피린 <= 81mg의 사용은 지속적으로 사용하는 한 허용됩니다.
• 활성 및 최근 발병 설사.
• 현재 또는 최근의 악성 종양(비흑색종 피부암 제외) 피험자는 a) 28일 이내에 대수술(예: AVM의 외과적 결찰) 또는 외상을 입었습니다. b) 투약 전 7일 이내에 경미한 수술 절차(예: 중심정맥 접근선 제거)를 받았거나; c) 치유되지 않는 상처, 골절 또는 궤양
• 피험자는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의한 위장 이상(HHT 관련 혈관 병변 제외)이 있습니다: 흡수 장애 증후군, 연구 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 위 또는 소장의 대절제(예: 단장 증후군), 활성 소화성 궤양, 의심되는 출혈, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 천공 위험이 증가된 기타 위장 상태가 있는 것으로 알려진 관내 전이성 병변, 복강 누공의 평생 병력, 위장관 천공 또는 복강 내 농양
• 피험자는 연구 약물의 첫 투여 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈 발작 포함), 폐색전증 또는 치료되지 않은 심부 정맥 혈전증(DVT)의 병력이 있습니다.
• 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 다음 심혈관 질환 중 하나 이상의 병력이 있습니다: 심장 혈관 성형술 또는 스텐트 시술, 심근 경색, 불안정 협심증, 허혈성 뇌졸중, 증상이 있는 말초 혈관 질환
• 뉴욕심장협회(NYHA)에서 정의한 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전.
• 양성 사전 연구 B형 간염 표면 항원 또는 양성 C형 간염 항체 결과는 스크리닝 3개월 이내에 나타납니다.
• Hgb < 7g/dL(데시리터당 그램).
• 혈소판 < 100x10^9/L, 국제 정상화 비율(INR) > 1.2x 정상 상한(ULN) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) >1.2xULN.
• ALT(Alanine aminotransferese) >= 2xULN 또는 빌리루빈 > 1.5xULN(단리 빌리루빈 >1.5xULN은 빌리루빈이 분할되고 직접 빌리루빈 < 35%인 경우 허용됨).

피험자는 고혈압[수은압(SBP) >= 140mmHg 또는 이완기 혈압(DBP) >= 90mmHg로 정의됨]이 제대로 조절되지 않았습니다. 항고혈압 약물(들)의 시작 또는 조정은 연구 시작 전에 허용됩니다. 스크리닝 시 혈압을 3회 평가해야 하고 평균 SBP/DBP가 140/90mmHg 미만이어야 피험자가 연구에 적합할 수 있습니다.

• 실질적인 신장 질환(추정 사구체 여과율[eGFR] < 60mL/분/1.73 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산된 meter^3)
• 갑상선 자극 호르몬 > ULN.
• 소변 단백질 크레아티닌 비율 >0.3
• 백혈구 수< 3500/mm^3.
• 연구 참여로 인해 56일 기간 내에 500mL를 초과하는 혈액 또는 혈액 제품이 기증되는 경우.
• 피험자가 임상 시험에 참여하고 도입 기간이 시작되기 전 다음 기간 내에 연구 제품을 받은 경우: 30일, 5개의 반감기 또는 연구 제품의 생물학적 효과 지속 시간의 2배( 더 긴 것).
• 준비 기간 시작 전 및 연구 기간 동안 최소 14일 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 동안 아래에 언급된 금지된 약물의 사용을 중단할 수 없거나 중단할 의사가 없습니다. Cytochrome P450 3A4(CYP3A4)를 억제하는 약물은 혈장 파조파닙 농도를 증가시킬 수 있습니다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제의 병용 투여는 연구 치료제의 첫 번째 투여 14일 전부터 파조파닙의 마지막 투여 후 15일까지 금지됩니다. 강력한 CYP3A4 억제제에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 항생제: 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 트롤레안도마이신; 인간 면역결핍 바이러스(HIV): 프로테아제 억제제(리토나비르, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르); 항진균제: 이트라콘자올, 케토코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸; 항우울제: 네파조돈, 기타: 자몽, 자몽 주스 또는 기타 자몽 제품. 스타틴, 항응고제 및 타목시펜 사용은 금지됩니다.