Evaluatie van pazopanib op bloedingen bij proefpersonen met erfelijke hemorragische teleangiëctasie

Inclusiecriteria:

• Mannen/vrouwen tussen 18 en 75 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Diagnose van definitieve of mogelijke HHT volgens de Curaçaose criteria. Volgens de Curaçaose criteria wordt een definitieve diagnose van HHT gedefinieerd als het hebben van ten minste 3 van de volgende criteria, terwijl een mogelijke diagnose wordt gedefinieerd als 2 criteria: a) spontane en terugkerende epistaxis; b) meerdere teleangiëctasieën op karakteristieke plaatsen: lippen, mondholte, vingers, neus; c) viscerale laesies: gastro-intestinale (GI) teleangiëctasie, pulmonaire, hepatische, cerebrale of spinale arterioveneuze misvormingen (AVM's); d) een eerstegraads familielid met HHT volgens deze criteria.
• Proefpersoon voldoet aan ten minste een van de volgende criteria: a) Ernstige epistaxis gedurende de afgelopen 4 weken, gedefinieerd als een gemiddelde van ten minste 3 neusbloedingen per week EN een totale duur van meer dan 15 minuten per week EN waarvoor ijzertherapie nodig is (oraal en/of intraveneus); b) Matige of ernstige bloedarmoede door ijzertekort (Hgb < 11gram [g]/deciliter [dL], bij screening) ondanks ijzerinfusies (minstens 0,5g ijzer per maand) of bloedtransfusies (minstens 2 eenheden per maand) EN substantieel compromis in de kwaliteit van leven volgens de onderzoeker (bijv. bloedneus, lethargisch, kan zijn baan niet volhouden, lusteloosheid, vermoeidheid). Bloedarmoede moet volgens de onderzoeker HHT-gerelateerd zijn, dwz: als gevolg van HHT-gedefinieerde bloeding (epistaxis en/of bloeding uit het maagdarmkanaal [aanwezigheid van teleangiëctatische laesies, uitsluiting van actieve zweerziekte of andere infectie, ontsteking]), en gebrek aan andere bekende etiologieën zoals bloeddyscrasieën.
• Epistaxis (indien van toepassing) wordt als klinisch stabiel beschouwd gedurende de 4 weken voorafgaand aan de screening naar het klinische oordeel van de onderzoeker (d.w.z. geen grote veranderingen in frequentie of duur van epistaxis).
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet vruchtbaar is, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie [voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar de uitkomst van de beoordeling door de onderzoeker/aangestelde van de medische toestand van de proefpersoon. geschiedenis voor geschiktheid voor onderzoek, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon]; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 milli-internationale eenheden per milliliter (MIU/ml) en oestradiol < 40 picogram per milliliter (pg/ml) ( <147 picomol per liter [pmol/L]) is bevestigend].
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• De patiënt is in staat en bereid om terug te keren voor poliklinische bezoeken op de in het protocol gespecificeerde tussenpozen.
• Proefpersoon stemt ermee in geen laserablatie van nasale teleangiëctasieën te ondergaan of andere experimentele therapieën voor HHT te nemen dan het onderzoeksgeneesmiddel tijdens deelname aan het onderzoek (vrij verkrijgbare medicijnen, lokale behandelingen, neushygiëne en palliatieve therapieën zijn acceptabel zolang het gebruik consistent is) . Als proefpersonen stoppen met het nemen van experimentele therapieën bij aanvang van het onderzoek, moet er een wash-outperiode zijn van ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de run-in).
• Gebaseerd op gemiddelde gecorrigeerde QT ofwel Bazett's formule (QTcB), Fridericia's formule (QTcF) waarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode: QTc < 450 milliseconden (msec); of QTc < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.

Uitsluitingscriteria:

• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen; en met uitzondering van vasculaire afwijkingen die verband houden met de HHT).
• Proefpersoon heeft een onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid gekend voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan pazopanib die naar de mening van de onderzoeker in tegenspraak is met hun deelname.
• Heeft momenteel onbehandelde cerebrale vasculaire misvormingen (CVM's) (Opmerking: magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]-scan hoeft niet te worden herhaald bij Screen als CVM's afwezig waren op scan na de leeftijd van 18 jaar of in de afgelopen 5 jaar).
• Er zijn momenteel pulmonale AVM's bekend met een diameter van de voedingsslagader> 3 millimeter (mm).
• Symptomatische lever-AVM's (gedefinieerd als chronische pijn in het rechterbovenkwadrant, symptomatische portale hypertensie of hartfalen).
• Bekende significante bloedingsbronnen anders dan nasaal of gastro-intestinaal.
• Systemisch gebruik van een vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmer in de afgelopen 12 weken of eerdere deelname aan dit onderzoek.
• Huidig ​​gebruik van anticoagulantia, inclusief maar niet beperkt tot vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) in elke dosis; niet-gefractioneerde of laagmoleculaire heparines in standaarddoses voor de behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) (bijv. enoxoparine); plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel) of directe factor Xa-remmers (bijv. apixaban). Het gebruik van een lage dosis aspirine <= 81 mg is toegestaan ​​zolang het gebruik consistent is.
• Actieve en recent ontstane diarree.
• Huidige of recente maligniteiten (behalve niet-melanome huidkankers) Proefpersoon heeft: a) een grote operatie ondergaan (bijv. chirurgische ligatie van een AVM) of trauma binnen 28 dagen; b) kleine chirurgische ingrepen heeft ondergaan (bijv. verwijdering van de centrale veneuze toegangslijn) binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering; c) elke niet-genezende wond, breuk of zweer
• Proefpersoon heeft klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen (anders dan HHT-gerelateerde vasculaire laesies), waaronder, maar niet beperkt tot: malabsorptiesyndroom, grote resectie van de maag of dunne darm die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. kortedarmsyndroom), actieve maagzweer, bekende intraluminale metastatische laesies met vermoedelijke bloeding, inflammatoire darmaandoening, colitis ulcerosa of andere gastro-intestinale aandoeningen met verhoogd risico op perforatie, levenslange geschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, onstabiele angina, ischemische beroerte, symptomatische perifere vasculaire ziekte
• Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Hgb < 7 gram per deciliter (g/dL).
• Bloedplaatjes < 100x10^9/L, International Normalised Ratio (INR) > 1,2x bovengrens van normaal (ULN) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) > 1,2xULN.
• Alanine aminotransferese (ALAT) >= 2xULN of bilirubine > 1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).

Proefpersoon heeft slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) >= 140 millimeter kwik (mmHg) of diastolische bloeddruk (DBP) >= 90 mmHg]. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. Bij de screening moet de bloeddruk driemaal worden bepaald en moet de gemiddelde SBP/DBP <140/90 mmHg zijn om in aanmerking te komen voor het onderzoek.

• Aanzienlijke nierziekte (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 60 ml/minuut/1,73 meter^3 berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
• Schildklierstimulerend hormoon > ULN.
• Creatinineratio urine-eiwit >0,3
• Aantal witte bloedcellen < 3500/mm^3.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct gekregen binnen de volgende periode voorafgaand aan de start van de inloopperiode: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Niet in staat of niet bereid om het gebruik van de hieronder genoemde verboden medicijnen te staken gedurende ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden van een medicijn (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de start van de inloopperiode en voor de duur van het onderzoek. Medicijnen die Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) remmen, kunnen resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van pazopanib; daarom is gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers VERBODEN vanaf 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 15 dagen na de laatste dosis pazopanib. Sterke CYP3A4-remmers omvatten (maar zijn niet beperkt tot): Antibiotica: claritromycine, telitromycine, troleandomycine; humaan immunodeficiëntievirus (HIV): proteaseremmers (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir); Antischimmelmiddelen: itraconzaole, ketoconazol, voriconazol, fluconazol; Antidepressiva: nefazodon, Diversen: pompelmoes, pompelmoessap of ander pompelmoesproduct. het gebruik van statines, antistollingsmiddelen en tamoxifen is verboden.