Valutazione di Pazopanib sul sanguinamento in soggetti con telangiectasia emorragica ereditaria

Criterio di inclusione:

• Maschi/femmine di età compresa tra i 18 e i 75 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Diagnosi di HHT definito o possibile secondo i criteri di Curaçao. Secondo i criteri di Curaçao, una diagnosi definitiva di HHT è definita come avente almeno 3 dei seguenti criteri mentre una possibile diagnosi è definita come 2 criteri: a) epistassi spontanea e ricorrente; b) teleangectasie multiple in sedi caratteristiche: labbra, cavo orale, dita, naso; c) lesioni viscerali: teleangectasie gastrointestinali (GI), malformazioni arterovenose (MAV) polmonari, epatiche, cerebrali o spinali; d) un parente di primo grado affetto da HHT secondo questi criteri.
• Il soggetto soddisfa almeno uno dei seguenti criteri: a) grave epistassi nelle 4 settimane precedenti definita come una media di almeno 3 emorragie nasali a settimana E una durata totale superiore a 15 minuti a settimana E che richiede una terapia a base di ferro (orale e/o endovenoso); b) Anemia da carenza di ferro moderata o grave (Hgb < 11 grammi [g]/decilitro [dL], allo screening) nonostante infusioni di ferro (almeno 0,5 g di ferro al mese) o trasfusioni di sangue (almeno 2 unità al mese) E compromissione sostanziale nella qualità della vita secondo lo sperimentatore (ad es. sangue dal naso, letargico, non riesce a mantenere il lavoro, svogliato, affaticamento). L'anemia deve essere correlata all'HHT secondo l'opinione dello sperimentatore, vale a dire: a causa di sanguinamento definito dall'HHT (epistassi e/o sanguinamento dal tratto gastrointestinale [presenza di lesioni telangiectatiche, esclusione di ulcera attiva o altra infezione, infiammazione]), e mancanza di altre eziologie note come le discrasie ematiche.
• L'epistassi (se applicabile) è considerata clinicamente stabile durante le 4 settimane precedenti lo screening secondo il giudizio clinico dello sperimentatore (ad es. nessun cambiamento importante nella frequenza o nella durata dell'epistassi).
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è in età fertile definita come una donna in pre-menopausa con una legatura delle tube o un'isterectomia documentata [per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito della revisione dello sperimentatore/della persona designata del medico del soggetto anamnesi di idoneità allo studio, ottenuta tramite colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto]; o postmenopausale definito come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con simultaneamente ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 milli-unità internazionali per millilitro (MIU/mL) ed estradiolo < 40 picogrammi per millilitro (pg/mL) ( <147 picomole per litro [pmol/L]) è confermativo].
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Il soggetto è in grado e disposto a tornare per le visite ambulatoriali agli intervalli specificati dal protocollo.
• Il soggetto accetta di non sottoporsi all'ablazione laser delle teleangectasie nasali o di assumere terapie sperimentali per l'HHT diverse dal farmaco in studio durante la partecipazione allo studio (farmaci da banco, trattamenti topici, igiene nasale e terapie palliative sono accettabili purché l'uso sia coerente) . Se i soggetti interrompono l'assunzione di terapie sperimentali all'ingresso nello studio, dovrebbe esserci un periodo di wash-out di almeno 5 emivite prima dell'inizio del run-in).
• Sulla base della media del QT corretto o della formula di Bazett (QTcB), della formula di Fridericia (QTcF) di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione: QTc < 450 millisecondi (msec); o QTc < 480 msec in soggetti con blocco di branca.

Criteri di esclusione:

• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici e ad eccezione delle anomalie vascolari correlate all'HHT).
• Il soggetto ha conosciuto una reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a pazopanib che, secondo l'opinione dello sperimentatore, contraddice la loro partecipazione.
• Attualmente ha malformazioni vascolari cerebrali (CVM) non trattate (Nota: non è necessario ripetere la scansione per immagini a risonanza magnetica [MRI] allo Screen se le CVM erano assenti alla scansione dopo i 18 anni o negli ultimi 5 anni).
• Attualmente sono noti MAV polmonari con diametro dell'arteria di alimentazione > 3 millimetri (mm).
• MAV epatici sintomatici (definiti come dolore cronico al quadrante superiore destro, ipertensione portale sintomatica o insufficienza cardiaca).
• Fonti di sanguinamento significative note diverse da quelle nasali o gastrointestinali.
• Uso sistemico di un inibitore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) nelle ultime 12 settimane o precedente arruolamento in questo studio.
• Uso corrente di anticoagulanti inclusi ma non limitati agli antagonisti della vitamina K (ad es. Warfarin) a qualsiasi dose; eparine non frazionate o a basso peso molecolare a dosi standard per il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) (ad es. enoxoparina); antipiastrinici (ad es. clopidogrel) o inibitori diretti del fattore Xa (ad es. apixaban). L'uso di aspirina a basso dosaggio <= 81 mg è consentito purché l'uso sia coerente.
• Diarrea attiva e di recente insorgenza.
• Tumori maligni attuali o recenti (ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma) Il soggetto ha: a) subito un intervento chirurgico importante (ad es., legatura chirurgica di una MAV) o un trauma entro 28 giorni; b) ha subito interventi chirurgici minori (ad es. rimozione della linea di accesso venoso centrale) nei 7 giorni precedenti la somministrazione; c) qualsiasi ferita, frattura o ulcera che non guarisce
• Il soggetto presenta anomalie gastrointestinali clinicamente significative (diverse dalle lesioni vascolari correlate all'HHT) incluse, ma non limitate a: sindrome da malassorbimento, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. ulcera peptica, lesioni metastatiche intraluminali note con sospetto sanguinamento, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione, anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale.
• - Il soggetto ha una storia di accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Il soggetto ha una storia di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio: angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina instabile, ictus ischemico, malattia vascolare periferica sintomatica
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio entro 3 mesi dallo screening.
• Hgb < 7 grammi per decilitro (g/dL).
• Piastrine < 100x10^9/L, rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,2 volte l'ULN.
• Alanina aminotransferese (ALT) >= 2xULN o bilirubina > 1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).

Il soggetto ha un'ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 140 millimetri di mercurio (mmHg) o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 90 mmHg]. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio. Allo screening, la pressione arteriosa deve essere valutata tre volte e la media SBP/DBP deve essere <140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.

• Malattia renale sostanziale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 60 mL/minuto/1,73 metro^3 calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Ormone stimolante la tiroide > ULN.
• Rapporto creatinina proteine ​​urinarie >0,3
• Conta dei globuli bianchi < 3500/mm^3.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima dell'inizio del periodo di rodaggio: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso dei farmaci proibiti menzionati di seguito per almeno 14 giorni o 5 emivite di un farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del periodo di rodaggio e per la durata dello studio. I farmaci che inibiscono il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) possono determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib; pertanto, la co-somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 è PROIBITA a partire da 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio fino a 15 giorni dopo l'ultima dose di pazopanib. Forti inibitori del CYP3A4 includono (ma non sono limitati a): Antibiotici: claritromicina, telitromicina, troleandomicina; virus dell'immunodeficienza umana (HIV): inibitori della proteasi (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir); Antimicotici: itraconzaole, ketoconazolo, voriconazolo, fluconazolo; Antidepressivi: nefazodone, Varie: pompelmo, succo di pompelmo o altro prodotto a base di pompelmo. è vietato l'uso di statine, anticoagulanti e tamoxifene.