帕唑帕尼对遗传性出血性毛细血管扩张症患者出血的评价

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄在 18 至 75 岁之间的男性/女性。
• 根据 Curaçao 标准诊断明确或可能的 HHT。 根据 Curaçao 标准，HHT 的明确诊断定义为具有以下至少 3 条标准，而可能的诊断定义为 2 条标准：a）自发性和复发性鼻出血； b) 特征部位的多发性毛细血管扩张：嘴唇、口腔、手指、鼻子； c) 内脏病变：胃肠道 (GI) 毛细血管扩张、肺、肝、脑或脊髓动静脉畸形 (AVM)； d) 根据这些标准，是 HHT 的一级亲属。
• 受试者至少满足以下标准之一：a) 过去 4 周内有严重鼻出血，定义为每周平均至少流鼻血 3 次且总持续时间每周超过 15 分钟，并且需要铁剂治疗（口服和/或静脉）; b) 中度或重度缺铁性贫血（筛选时 Hgb < 11 克 [g]/分升 [dL]），尽管输注铁剂（每月至少 0.5 克铁）或输血（每月至少 2 单位）并且有实质性妥协根据研究者的生活质量（例如 流鼻血、昏昏欲睡、无法维持工作、无精打采、疲劳）。 根据研究者的意见，贫血必须与 HHT 相关，即：由于 HHT 定义的出血（鼻出血和/或胃肠道出血 [存在毛细血管扩张病变，排除活动性溃疡病或其他感染，炎症]），以及缺乏其他已知的病因，如血液恶液质。
• 根据研究者的临床判断（即 鼻出血的频率或持续时间没有重大变化）。
• 如果女性受试者有资格被定义为绝经前女性且有记录的输卵管结扎或子宫切除术的非生育潜力，则该女性受试者有资格参加[对于此定义，“记录的”是指研究者/指定人员对受试者的医学审查的结果研究资格的历史，通过与受试者的口头访谈或从受试者的医疗记录中获得]；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 毫国际单位每毫升 (MIU/mL) 和雌二醇 < 40 皮克每毫升 (pg/mL) ( <147 皮摩尔每升 [pmol/L]) 是确定性的]。
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
• 受试者能够并愿意按照协议规定的时间间隔返回门诊就诊。
• 受试者同意在参与研究时不接受鼻毛细血管扩张的激光消融术或接受研究药物以外的任何 HHT 实验疗法（只要使用一致，非处方药、局部治疗、鼻部卫生和姑息疗法都是可以接受的） . 如果受试者在进入研究时停止接受实验性治疗，则在开始磨合前应有至少 5 个半衰期的清除期）。
• 基于 Bazett 公式 (QTcB)、Fridericia 公式 (QTcF) 的平均校正 QT 值，在简短记录期间获得一式三份的 ECG：QTc < 450 毫秒 (msec)；或患有束支传导阻滞的受试者 QTc < 480 毫秒。

排除标准：

• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外；与 HHT 相关的血管异常除外）。
• 受试者已知对与帕唑帕尼化学相关的药物有立即或延迟的超敏反应或异质性，研究者认为这与他们的参与相矛盾。
• 目前有未经治疗的脑血管畸形 (CVM)（注意：如果 18 岁后或过去 5 年扫描时未发现 CVM，则无需在筛查时重复磁共振成像 [MRI] 扫描）。
• 目前已知供血动脉直径 >3 毫米 (mm) 的肺部 AVM。
• 有症状的肝脏 AVM（定义为慢性右上腹痛、有症状的门脉高压症或心力衰竭）。
• 鼻腔或胃肠道以外的已知重要出血源。
• 在过去 12 周内全身使用血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂或之前参加本研究。
• 当前使用任何剂量的抗凝剂，包括但不限于维生素 K 拮抗剂（例如华法林）；标准剂量的普通肝素或低分子量肝素，用于治疗静脉血栓栓塞症 (VTE)（例如，依诺肝素）；抗血小板药物（例如氯吡格雷）或直接 Xa 因子抑制剂（例如阿哌沙班）。 只要使用一致，就允许使用 <= 81mg 的低剂量阿司匹林。
• 活动性和近期发作的腹泻。
• 当前或最近的恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外） b) 在给药前 7 天内进行过小手术（例如，移除中央静脉通路）； c) 任何不愈合的伤口、骨折或溃疡
• 受试者有临床上显着的胃肠道异常（HHT 相关血管病变除外），包括但不限于：吸收不良综合征、可能影响研究药物吸收的胃或小肠大切除术（例如，短肠综合征）、活动性消化性溃疡、疑似出血的已知腔内转移性病变、炎症性肠病、溃疡性结肠炎或其他胃肠道疾病，穿孔风险增加，腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的终生病史
• 受试者在研究药物首次给药前 6 个月内有脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 病史。
• 受试者在首次服用研究药物之前的 6 个月内有任何一种或多种以下心血管疾病的病史：心脏血管成形术或支架置入术、心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性中风、有症状的外周血管疾病
• 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
• 筛选前 3 个月内乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。
• Hgb < 7 克每分升 (g/dL)。
• 血小板 < 100x10^9/L，国际标准化比率 (INR) > 1.2x 正常上限 (ULN) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) >1.2xULN。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) >= 2xULN 或胆红素 > 1.5xULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。

受试者的高血压控制不佳 [定义为收缩压 (SBP) >= 140 毫米汞柱 (mmHg) 或舒张压 (DBP) >= 90mmHg]。 在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。 在筛选时，必须对血压进行三次评估，并且平均 SBP/DBP 必须 <140/90 mmHg 才能使受试者有资格参加研究。

• 实质性肾脏疾病（估计肾小球滤过率 [eGFR] < 60 mL/minute/1.73 米 ^3 使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
• 促甲状腺激素 > ULN。
• 尿蛋白肌酐比值>0.3
• 白细胞计数< 3500/mm^3。
• 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 受试者参加了临床试验并在磨合期开始前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
• 在磨合期开始前和研究期间至少 14 天或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）不能或不愿意停止使用下述违禁药物。 抑制细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的药物可能导致血浆帕唑帕尼浓度升高；因此，从研究治疗药物首次给药前 14 天开始至最后一次帕唑帕尼给药后 15 天，禁止联合使用强效 CYP3A4 抑制剂。 强 CYP3A4 抑制剂包括（但不限于）： 抗生素：克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素；人类免疫缺陷病毒 (HIV)：蛋白酶抑制剂（利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦）；抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑、伏立康​​唑、氟康唑；抗抑郁药：奈法唑酮，其他：葡萄柚、葡萄柚汁或其他葡萄柚产品。 禁止使用他汀类药物、抗凝剂和他莫昔芬。